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80 - A Sayús - Junio 2013

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Trastorno Bipolar Respuesta paradojal a la supresión de antidepresivos y neurotransmisión colinérgica

Dr. Alejandro

Dr. Alejandro Sayús minuyen la liberación de ese neurotransmisor. Las variantes alélicas TT se asocian a mayor riego suicida, fallas cognitivas, pobre desempeño socio-laboral y mayor severidad en el curso de la enfermedad. (56) Probables alteraciones genéticas subyacentes en el trastorno bipolar y sus consecuencias Además de la ya mencionada, referente al receptor mAch2R, existe una posible participación de la glía (sinapsis colinérgica tripartita) a través de fallas en la proteína secuestradora de acetilcolina (AChBPs) segregada por astrocitos, lo que incrementaría los niveles de acetilcolina en bipolares. (57) Hay evidencias de que la señalización de los receptores muscarínicos puede regular y ser regulada por redes de citoquinas. (TGF-1Beta, IL 1Beta, TNF) La actividad vinculada al promotor del mAChR2, que contiene al dominio del Factor Inhibitorio de Leucemia (LIF), podría ser la causa de la activación del sistema pro-inflamatorio, o a la inversa, la reducción de esos receptores ser la consecuencia de esa activación. (58) Se encontraron incrementos en moléculas de adhesión 1, intercelulares (ICAM 1), que podrían relacionarse con hiperintensidades en substancia blanca y en substancia gris profunda en RM, como expresión de una respuesta inflamatoria en c. cingulada anterior. (59) Se ha observado en el polo frontal una disminución de los mAChR3 en TBP, que aparece vinculada a dificultades en la toma de decisiones. El gen del nChR alfa7 está implicado como candidato para el trastorno bipolar, por estudios genéticos de ligamiento. Una variante alélica (-2bp deleción) confiere susceptibilidad para el trastorno bipolar. En estudios donde se ha investigado la unión de receptores mACh a proteína G se ha podido advertir que tanto el litio como la carbamacepina disminuyen el acoplamiento a esos receptores, lo que también ocurre con los receptores alfa adrenérgicos. (60) El litio inhibe la unión de la proteína Gq (activador de fosfatidil-inositol) con los receptores mACh 1. (61) Estudios de imágenes sobre neurotransmisión colinérgica en TB • Los estudios de imágenes a través de RM espectroscópica y los de PET muestran un incremento de la colina que refleja la actividad acetilcolinérgica en los estados depresivos. • Se encuentran altos contenidos de colina subcortical en depresiones bipolares con un cociente alto colina/creatina fosfocreatina y colina/N Acetil Aspartato. • Existen hallazgos de un cociente elevado colina/creatina fosfocreatina en CCA izquierda. (62) Eje HPA y neurotransmisión colinérgica Los fármacos colinomiméticos son capaces de incrementar la liberación CRF, ACTH y cortisol, y han sido eficaces revirtiendo el test de supresión por dexametasona. La secreción de beta endorfinas que está ligada a la de ACTH a través de un común precursor, la beta lipotropina, también se muestra aumentada. La hormona de crecimiento (GH) y la prolactina tienen el mismo comportamiento, y el incremento de estas hormonas aparece vinculado a la hipersensibilidad colinérgica. (63) Las situaciones de estrés causan una mayor liberación de acetilcolina y compensatoriamente llevan a una down regulation de los receptores muscarínicos y a una mayor recaptura de colina. En ratas sensibles al estrés esa mayor liberación es exagerada. Cuando ocurre un estrés incontrolable se incrementan tanto los niveles de aceticolina como el número de receptores muscarínicos. Usando técnicas de microdiálisis se ha observado que frente a un estrés inescapable, los niveles de acetilcolina liberada en la corteza prefrontal y en el hipocampo de ratas se mantienen aún cuando el estímulo estresante haya cesado. Day ha observado que ratas prenatalmente estresadas, de adultas muestran mayor liberación de acetilcolina cuando son expuestas a estresores leves. (63) Ensayos terapéuticos vinculados a la neurotransmisión colinérgica Contrasta la importancia de la neurotransmisión colinérgica en el trastorno bipolar con los escasos ensayos terapéuticos inspirados en esa estrategia. Furey y Devrets realizaron dos ensayos terapéuticos (publicados en 2006 y en 2010) (64, 65) sobre un total de 52 pacientes, que incluían TDM y depresiones bipolares, utilizando como único fármaco el hidrobromuro de escopolamina. La Tabla 1 muestra las diferencias por sexo, patología, escalas usadas, tiempo de enfermedad y ansiedad comórbida. El estudio tuvo un diseño cruzado con un período de preinclusión con placebo (solución salina i.v.), ciego simple, para luego pasar a una etapa aleatorizada, doble ciego, controlada con placebo. Los pacientes fueron asignados a dos grupos, cada uno de los cuales recibió en forma alternativa en 3 sesiones consecutivas separadas entre sí por un lapso de 3 a 5 días, 4 microgramos por kilo de peso de hidrobromuro de escopolamina en solución salina intravenosa, durante 15 minutos, y con posterioridad 3 sesiones sólo con solución salina. La Figura 4 muestra el diseño del estudio y las evalua- Tabla 1 Media de edades Proporción TDM/TB MADRS basal HAM-A basal Cronicidad + de 2 años Ansiedad comórbida Mujeres P/E E/P (n = 15) ( n= 16) 31,2 +7,6 35,7 +7,6 9/6 12/4 31,1+4,7 29,9+5,4 20,0+6,5 22,6+7,6 8 9 3 7 Hombres P/E E/P (n= 12) (n= 9) 30,0+9,1 32,8+10,2 10/2 7/2 32,3+5,3 30,0+3,6 16,6+6,9 19,2+9,7 7 7 6 4 Modificado de Furey M.L., Khanna A., Hoffman E. M., Drevets W. C., Neuropsychopharmacology (2010) 35 (66). 32 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:80, Junio 2013 Figura 4 Modificado de Furey M.L., Khanna A., Hoffman E. M., Drevets W. C., Neuropsychopharmacology (2010) 35 (66). ciones realizadas, dos en la preinclusión y tres en cada uno de los blocks, utilizando para las mismas las escalas de Montgomery and Asberg Depresion Ratig Scale (MADRS), Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), Young Mania Rating Scale (YMRS), Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I), Profile of Mood State (POMS), y cuatro evaluaciones en las 2 ½ hs posteriores a la administración i.v. con la Visual Analog Scale (VAS) para detectar cambios agudos. De acuerdo a la reducción en el puntaje obtenido en la escala MADRS los resultados se caracterizan como: Remisión (MADRS menor de 10) Respuesta Total (más de 50 % de reducción), Respuesta Parcial (entre 50 % y 25 %) y No Respondedores (menos de 25 %), conforme a los criterios de Nierenberg y DeCecco 2001. (67) El estudio muestra (Figura 5) una rápida respuesta antidepresiva a la escopolamina, notoriamente mayor en mujeres (Remisión 58 %, Respuesta Total 71 % y No Respondedoras 13 %) que en hombres (Remisión 28 %, Respuesta Total 42 % y No Respondedores 33 %). La ausencia de diferencias de sexo significativas en las respuestas comparativas entre TDM y depresión bipolar, como también la robusta respuesta antiansiosa casi exclusiva de las mujeres, inclina a pensar en la intervención de un factor hormonal (todas las mujeres estaban en etapa fértil en el estudio) asociado a una mayor hipersensibilidad colinérgica (Figura 6). Pero los efectos antidepresivos de la escopolamina pueden estar mediados por interacciones que involucren a los receptores MNDA. Una función glutamatérgica elevada ha sido asociada a depresión. La expresión del gen de los receptores NMDA está incrementada por la estimulación de los receptores muscarínicos, al menos en algunas estructuras cerebrales, y se puede presumir que la elevada sensibilidad de los receptores muscarínicos puede incrementar la neurotransmisón glutamatérgica. La escopolamina reduce las concentraciones de mARN para los subtipos de receptores NMDA 1A y 2A en el cerebro de ratas. (68) Los estrógenos modulan el estado funcional del sistema colinérgico por incrementar la actividad de la colina-acetiltransferasa y la liberación de acetilcolina (69, 70), y otros estudios han demostrado que la influencia de los estrógenos sobre los receptores NMDA está mediada específicamente por vía de los mAchR 2 (71). También la hipersensibilidad de los receptores muscarínicos podría resultar en una reducción de la neurotransmisión dopaminérgica estriatal, afectando la motivación conductual y la búsqueda de recompensa, carac- Figura 6 Modificado de Furey M.L., Khanna A., Hoffman E. M., Drevets W. C., Neuropsychopharmacology (2010) 35 (66). Figura 5 Modificado de Furey M.L., Khanna A., Hoffman E. M., Drevets W. C., Neuropsychopharmacology (2010) 35 (66). EDITORIAL SCIENS // 33

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