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84 - R Groisman - Febrero 2014

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Sinaptogénesis y esquizofrenia: rol de la proteína DISC 1

Psicofarmacología

Psicofarmacología 14:84, Febrero 2014 translocación cromosómica y el grado de afectación en la mencionada familia escocesa, hasta los más contemporáneos, que ponen el foco en la importancia de la proteína DISC1 -en interacción con otras proteínas-, para la ejecución de múltiples funciones. FIGURA 5 El locus DISC en las enfermedades psiquiátricas Estructura, ubicación y funciones de la proteína DISC1 La Figura 5 (modificado de Chubb y colaboradores, 2007), ilustra la estructura propuesta para la proteína DISC1. La presencia de múltiples dominios coiled-coil (espiral-espiralados) es lo que permite la interacción de la proteína Disc-1 con múltiples proteínas asociadas. Los mismos autores nos presentan, en la Figura 6 (modificado de Chubb y col. 2007), las áreas de ubicación predominante de la proteína DISC1 en el cerebro, y las implicancias funcionales de su alteración. La Figura 6 muestra fallas en dominios conductuales y cognitivos que se han reportado asociados con variantes DISC1 en humanos y ratones, que son representativas de endofenotipos de enfermedades psiquiátricas mayores. Estas fallas parecen deberse a la amplia expresión de DISC1 en numerosas regiones cerebrales. Por su parte, la Figura 7, ilustra la ubicación subcelular de la proteína DISC1, y la relación con otras proteínas de importante función. Respecto de la señalización por AMPc, una investigación de Millar y col. (2005), señala que PDE4B y DISC1 son compañeros (partners) de unión (binding), siendo esta asociación molecular quizás crucial en la etiología de varias enfermedades psiquiátricas, como esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión recurrente. La fijación de la PDE4B al DISC1 es altamente dinámica y la upregulation del cAMP causa una disociación (PKA-dependiente) del PDE4B del DISC1, así como una concomitante fosforilación y activación de la PDE4B. La hipótesis es que la proteína DISC1 fija PDE4B no fosforilada de baja actividad metabólica mientras que la up-regulation de cAMP libera una forma de PDE4B altamente PKA-fosforilada de alta actividad metabólica. Millar especula que DISC1 actúa como andamiaje molecular, formando un complejo con PDE4B en compartimientos celulares específicos, secuestrándola en forma de baja actividad hasta que se la necesita para silenciar la señalización por cAMP. DISC1 y migración neuronal en el hipocampo El hipocampo tiene una estructura altamente ordenada y está compuesto por diferentes capas. La migración neuronal es una parte esencial del proceso de formación de las capas porque las neuronas son, en principio, generadas cerca de los ventrículos y deben migrar para arribar a sus locaciones definitivas durante el desarrollo cerebral. Se considera que una alteración en el desarrollo cerebral subyace en la etiología de algunos trastornos psiquiátricos. Consistente con esta idea, numerosos factores de riesgo genéticos juegan roles críticos durante el desarrollo cerebral. Por ejemplo, DISC 1 (Disrupted in Schizophrenia 1) es un factor de riesgo genético para trastornos psiquiátricos mayores y juega varios roles durante el neurodesarrollo. Para examinar el rol del DISC 1 en el desarrollo hipocampal, Tomita y col. (2011) suprimieron la expresión del DISC 1 en la región CA 1 del hipocampo del ratón en desarrollo utilizando tecnología de interferencia de ARN (RNAi) y un sistema de electroporación in utero. (Un electroporador permeabiliza las membranas celulares permitiendo que el ADN ingrese al interior de las células). La técnica de transfección génica mediante vectores virales FIGURA 7 Ubicación subcelular de DISC1 Modificado de J E Chubb, N J Bradshaw, D C Soares, D J Porteous y J K Millar 2007. A nivel subcelular DISC1 se expresa en numerosas ubicaciones incluyendo el centrosoma, las mitocondrias y los conos de crecimiento neuríticos, donde se ha demostrado su interacción con varias proteínas importantes para la migración neuronal, la elongación axonal y la señalización por cAMP. Modificado de J E Chubb, N J Bradshaw, D C Soares, D J Porteous y J K Millar 2007. FIGURA 6 Expresión de DISC1 y fenotipos cognitivos y conductuales EDITORIAL SCIENS // 27

Dr. Rafael Groisman aprovecha la capacidad infectiva de los virus para introducir fragmentos de ADN de interés en células de mamíferos. Los investigadores encontraron que la supresión de DISC 1 afectó negativamente la migración de las neuronas piramidales en la región CA 1. Este efecto fue especialmente aparente cuando la mayor parte de las neuronas en las que se utilizó la técnica de transfección génica estaban atravesando la capa piramidal del hipocampo en desarrollo. La migración de las neuronas fue restaurada por la expresión de un DISC 1 de un ratón resistente a la tecnología RNAi, indicando que el defecto de la migración era causado por una supresión específica del DISC 1. En el hipocampo maduro, el defecto de migración produjo una alteración del orden y la localización de las neuronas piramidales. Estos hallazgos indican que las neuronas piramidales del área CA1 requieren DISC1 para la migración y formación de capas durante el desarrollo hipocampal (Figura 8). De la translocación cromosómica al interactoma En los trabajos de más reciente publicación respecto del rol de DISC1 en diferentes trastornos psiquiátricos, el énfasis ha pasado del estudio de las alteraciones relacionadas con la translocación cromosómica y las isoformas de DISC1, a la investigación de función modulatoria y de coordinación de DISC1 respecto de un grupo de proteínas. Este conjunto de interacciones, al que en la literatura de habla inglesa se hace referencia con el término interactome (que en los artículos de habla hispana se traduce como interactoma), es descripto en sendas investigaciones llevadas a cabo en 2011: Brandon y Sawa, y Kang y col. La Figura 9 (modificado de Brandon y Sawa, 2011) muestra las proteínas involucradas en estas interacciones y las funciones vinculadas con estas últimas. En efecto, como describe Korth (2012), DISC1 interactúa con proteínas de membrana, y también establece conexiones funcionales directas e indirectas. Las proteínas enumeradas en la Figura 9 conforman una selección incompleta, dado que, como señalan tanto Brandon y Sawa como Korth, DISC1 participaría también en otros pasos, cuyos mecanismos permanecen aún en parte desconocidos. Por su parte, Balu y Coyle, en su trabajo de 2011, proponen distintos mecanismos a través de los cuales DISC1 ejerce su acción sobre la: FIGURA 8 - dinámica de las espinas corticales adultas, - proliferación de células embrionarias y adultas, - migración y arborización neuronal durante el desarrollo - neurogénesis hipocampal adulta De esta manera, y de acuerdo con los autores, DISC1 ejercería su acción sobre las vías de señalización vinculadas a la fisiopatología de la esquizofrenia. La Figura 10, A a D (modificado de Balu y Coyle 2011), ilustra respectivamente cada uno de estos aspectos. Teniendo en cuenta lo referido hasta aquí, Disrupted in Schizophrenia 1 (DISC1) es un factor de riesgo ampliamente aceptado para esquizofrenia y muchas otras enfermedades mentales mayores. Tradicionalmente, según señalan Yerabham y col. en un trabajo de noviembre de 2013, los investigadores, en general, han conceptualizado a DISC1 como a una proteína de andamiaje o scaffold protein, dada su habilidad para ligar una amplia gama de otras proteínas, incluyendo aquellas de importancia para el neurodesarrollo. En el mencionado artículo, Yerabham y col. revisaron las propiedades características compartidas entre las proteínas ya establecidas como scaffold y DISC1. Encontraron que DISC1 tiene muchas pero no todas las características de una proteína andamio, en la medida que afecta a un número considerable de vías de señalización diferentes pero relacionadas, en la mayor parte de los casos, a través de la inhibición de enzimas clave o llave (key enzymes). A través de la modelización molecular se puede mapear la mayoría de las porciones de C terminal de DISC 1 y así extender las estructuras helicoidales, encontrándose solo una débil similitud con estructuras conocidas. DISC 1, de acuerdo con los autores, no se ajusta completamente a la clasificación de una proteína del citoesqueleto, y parece ser un inhibidor multifacético de un amplio rango de enzimas de cascadas de señalización interrelacionadas con la homeostasis sináptica. Consecuentemente, es esperable que una disrupción de este complejo regulatorio pueda conducir a la variedad de enfermedades mentales mayores en las cuales el gen de DISC1 ha sido implicado. Además del compromiso de las mencionadas funciones que pueden ocurrir como consecuencia de la falla en la producción de la proteína DISC1, se ha propuesto otro mecanismo por el cual DISC1 podría interferir en el normal funcionamiento neu- FIGURA 9 Representación esquemática del efecto del knockdown de DISC 1sobre la migración. En los cerebros control, en el estadio P2, la mayoría de las neuronas migrantes estaban aún debajo del estrato piramidal (SP). Luego, como se muestra en la figura, las neuronas piramidales migraron rápidamente y casi alcanzaron la cima del SP al día siguiente (P3). En contraste, cuando DISC1 fue suprimido, las neuronas migrantes no pudieron pasar través SP, y mostraron un defecto marcado de migración en P3. Modificado de Tomita 2011. Relación de DISC1 con proteínas vinculadas a la proliferación y migración neuronal y sinaptogénesis Modificado de Brandon Sawa 2011. 28 // EDITORIAL SCIENS

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