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84 - R Groisman - Febrero 2014

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Sinaptogénesis y esquizofrenia: rol de la proteína DISC 1

Psicofarmacología

Psicofarmacología 14:84, Febrero 2014 ronal. Atkin y col, en 2012, demostraron in vitro y en tejido cerebral humano post mortem, que DISC1 forma agregados insolubles, pero al mismo tiempo, señalan que se desconoce la dinámica celular de estos agregados y sus efectos sobre la función neuronal. Utilizando una combinación de bioquímica y videomicroscopía confocal en células vivas, caracterizaron las propiedades de los agregados de DISC1 y sus efectos en la función celular. Demostraron que los agregados de DISC1 son reclutados en el agresoma y degradados allí por la vía autofágica. (Se denomina agresoma a un cuerpo de inclusión citoplasmático localizado en la región perinuclear cerca del centríolo que resulta de la colección de pequeños agregados de otras partes de la célula a través de trasporte activo por microtúbulos). Atkin y col. demostraron que existe un intercambio (compromised exchange) de transacción entre el DISC1 en los agresomas y el pool citosólico de DISC1, y que los agregados de DISC1 grandes, que también pueden co-reclutar DISC1 soluble endógeno, presentan un tráfico alterado. Más aún, destacan los autores, que los grandes agregados de DISC1 tienen un efecto patológico en las neuronas al causar una disrupción del transporte intracelular de organelas claves como la mitocondria. Esta información, entonces, muestra que DISC 1 es reclutada en agresomas con efectos negativos en la función neuronal, y sugiere un nuevo mecanismo, basado en DISC 1, para explicar la patología neuronal. FIGURA 10 Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1) Está ubicado en la densidad postsináptica (PSD) de las neuronas excitatorias corticales. Interactúa directamente con la molécula de anclaje PSD 95 kDa (PSD95) y kalirin-7 (Kal-7), un factor de intercambio de GDP/GTP para la pequeña protetína G Rac1, que es un regulador de la morfología de la espina y la neuroplasticidad. Este complejo es modulado por el receptor N-metil-d aspartato (NMDAR)-dependiente de actividad, que regula los cambios mediados por Rac-1 en la morfología de las espinas. Conclusiones El presente trabajo realiza un recorrido desde el hallazgo que vinculó la translocación cromosómica 1-11 con las alteraciones de la conducta en un joven halladas por Jacobs y col, y luego estudiadas en la descendencia de una numerosa familia escocesa, en las investigaciones de St. Clair y col. Subsiguientes estudios pusieron de manifiesto el peso de DISC1 como factor de vulnerabilidad para esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, avanzándose en la comprensión de la estructura y las funciones de la proteína DISC1. A modo de síntesis, la Figura 11 (modificado de Thomson y col., 2013), ilustra los diferentes aspectos mencionados. En el mes de mayo de 2013, y en medio de acalorados debates entre defensores y detractores, fue lanzado el DSM 5, la más reciente edición de esta publicación de la Asociación Psiquiátrica Americana. Thomas Insel, Director del Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos (NIMH), en su blog (¨Director´s blog¨, abril de 2013), señaló que a su parecer, la debilidad del DSM 5 radica en la falta de validación del consenso basado en las categorías de síntomas clínicos propuesto, y se expidió en el sentido de apoyar el lanzamiento del Proyecto ¨Criterios de Dominio de Investigación¨ (Research Domain Criteria - RDoC). El lector encontrará una más amplia explicación de este concepto en el trabajo que Bruce Cuthbert y el propio Insel publicaron en Bio Med Central, en 2013. El mencionado DISC1 y proliferación celular hipocampal DISC1 regula la actividad durante el desarrollo y en el hipocampo adulto a través de la modulación de las vías de señalización canónica Wnt/b-catenina. DISC1 se liga directamente e inhibe la actividad de la glucógeno sintasaquinasa 3b (GSKb). Esto consecuentemente incrementa la concentración citosólica de b cateninas, otencia la señalización Wnt3a, e incrementa la proliferación celular. DISC1 como parte del centrosoma y del complejo proteico asociado DISD1 es parte del centrosoma, donde se anclan otras proteínas como el material pericentriolas 1 (PCM1), nudE-like 1 (NDEL1), lisensefalia 1 (LIS1), la proteína del síndrome de Bardet-Biedl 4, y el complejo motor en el que participa dineína. DISC1 es importante para el correcto funcionamoento de este complejo, que es crítico para la migración neuronal y el crecimiento de las neuritas. DISC1: posicionamiento neuronal hipocampal y migración El hipocampo postnatal, a través de su interacción con la girdina (proteína que liga a la actina) DISC1 regula tanto el posicionamiento neuronal y la migración, como el desarrollo axonal. DISC1 controla el ritmo de la incorporación, de la arborización dendrítica y del tamaño del cuerpo de las nuevas neuronas. Realiza estas acciones a través de unirse e inhibir a la KIAA1212 (también conocida como girdina), un activador de akt. Esto lleva a una reducción de la señalización por Akt y a una activación reducida de su sustrato corriente abajo, el blanco de la rapamycina en mamíferos (mTOR). EDITORIAL SCIENS // 29

Dr. Rafael Groisman proyecto buscar transformar el proceso diagnóstico incorporando conocimientos provenientes de la genética, la imagenología y otros niveles de información neurocientífica para configurar un nuevo sistema de clasificación, lo que a su vez, desde la perspectiva de los citados autores, podría promover el hallazgo de nuevos y mejores blancos de tratamiento. La asunción que subyace a esta concepción es que los trastornos mentales son trastornos FIGURA 11 DISC 1: genética, biología y enfermedad psiquiátrica Modificado de Thomson y col., 2013. biológicos que involucran circuitos cerebrales que a su vez están estrechamente vinculados con dominios específicos en áreas como la cognición, las emociones o la conducta. En este sentido, el proyecto RDoC resultaría un marco abarcativo que permitiría recolectar información necesaria para proponer una nosología basada en los hallazgos de las investigaciones, y no en las categorías que sólo toman en cuenta los síntomas. Es en este contexto que resulta de interés el trabajo de Nicholas J. Brandon y Akira Sawa, publicado en Nature Reviews Neuroscience (Diciembre 2011), en el que investigan la posibilidad de correlacionar las teorías sinápticas y del neurodesarrollo de la enfermedad mental a través de DISC1. Los autores señalan que recientes avances en la comprensión de la arquitectura genética subyacente a los trastornos psiquiátricos podría impactar fuertemente sobre los límites diagnósticos que son definidos en los manuales diagnósticos actuales. El gen DISC1 (también llamado truncado, o con disrupción en esquizofrenia) fue originalmente descubierto en el punto de ruptura de una translocación cromosómica heredada, la cual segregaba con enfermedades mentales mayores. Además, muchos estudios biológicos indicaron un rol en el neurodesarrollo y en la regulación sináptica para el DISC1. De acuerdo con lo que Brandon y Sawa plantean en el citado trabajo, y dado que se considera que DISC1 conduce a un rango de endofenotipos que pueden correlacionarse con trastornos mentales mayores, la elucidación de la biología de este gen y la proteína que él codifica, podría contribuir en la construcción de nuevas categorías diagnósticas para enfermedades mentales con una fundamentación de mayor significación biológica. Referencias bibliográficas • Atkin TA, Brandon NJ, Kittler JT. Disrupted in Schizophrenia 1 forms pathological aggresomes that disrupt its function in intracellular transport. Hum Mol Genet. 2012 May 1;21(9):2017-28. doi: 10.1093/hmg/dds018. Epub 2012 Jan 30. • Balu DT, Coyle JT Neuroplasticity signaling pathways linked to the pathophysiology of schizophrenia. Neurosci Biobehav Rev. 2011 Jan;35(3):848-70. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.10.005. Epub 2010 Oct 15. • Blackwood DH, Fordyce A, Walker MT, y col.. (2001). 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