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85 - O Bondolfi - Abril 2014

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Receptores NMDA: plasticidad sináptica y supervivencia neuronal

Dra. Olga

Dra. Olga Bondolfi FIGURA 2 Receptores de glutamato FIGURA 3 Topología de las subunidades del receptor NMDA Metabotrópicos Metabotrópicos Gpo I Gpo II Gpo III AMPA NMDA Kainato mGlu 1 mGlu 5 mGlu 2 mGlu 3 mGlu 4 mGlu 6 mGlu 7 mGlu 8 GluR1-4 NR1 NR2 A-D NR3 A-B GluR5-7 KA1,2 Clasificación de los receptores de glutamato. Los receptores metabotrópicos de glutamato son ocho (mGlu1-8) y están clasificados dentro de tres grupos (Grupo 1-3). En los receptores ionotrópicos encontramos los receptores AMPA, kainato y NMDA, caracterizados de acuerdo con el agonista utilizado en su diferenciación. Los receptores NMDA son complejos tatraméricos formado por combinaciones d las subunidades NR1, NR2 y/o NR3. Modificado de www.bris.ac.uk fisiológicos, LTP y LTD en el hipocampo, y en la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. Este receptor es un tetrámero, que puede estar integrado por diferentes combinaciones de 7 subunidades, pertenecientes a 3 familias: NR1; NR2 (A-D); NR3 (A-B). Se estructura en su conjunto como un canal iónico permeable a Ca2+. La subunidad NR1 está codificada por un gen único, pero puede presentar 8 isoformas por splicing alternativo. Para las subunidades tipo NR2 existen cuatro genes diferentes, que codifican para las subunidades NR2A, NR2B, NR2C y NR2D. La subunidad NR3 tiene dos formas, A y B, cada una de ellas codificada por su propio gen (Hassel y col., 2005; Llansola y col., 2005). La activación del receptor NMDA requiere de la unión simultánea de dos diferentes agonistas: glutamato (Glu) y glicina (Gli). Los receptores NMDA funcionales generalmente se forman por heterotetrámeros integrados por dos dímeros conformados por las subunidades NR1-NR2. Cada subunidad NR1 posee un sitio de unión para Gli, y cada subunidad NR2, un sitio de unión para Glu. Las subunidades de los receptores ionotrópicos poseen una estructura molecular muy semejante que se organiza en cuatro dominios funcionales: un dominio extracelular con el amino N terminal (DNT), un dominio de unión para el ligando (DBL), una región transmembrana formada por cuatro segmentos hidrofóbicos (M1 a M4), donde el segmento M2 que ingresa parcialmente a la membrana conforma el canal iónico, y finalmente un dominio del carboxilo (C) en la región intracelular (DCT) (Johnson, 2003) (Figura 3). Adicionalmente a los sitios naturales de unión para glicina y glutamato el dímero NR1-NR2, particularmente en la región extracelular de NR2, posee sitios de unión para ligandos endógenos como las poliaminas, sitio de redox para protones y para el zinc, que pueden ejercer un efecto regulador de la actividad del receptor NMDA bajo condiciones fisiológicas o patológicas. Asimismo, existen sitios para ligandos exógenos como esteroides, etanol, ifenprodil, y para algunas moléculas sintéticas que sirven como herramientas experimentales para el estudio de las propiedades del receptor NMDA y para el Caracterizada por su gran N-terminal extracelular, los segmentos transmembranales TM1-4 mas su asa reentrante en la región del poro (TM2), un asa extracelular entre los segmentos TM3-TM4 y el C-terminal citoplasmático. Modificado de Johnson, 2003. desarrollo de antagonistas con posibilidades terapéuticas (Schorge y Colquhoun, 2003; Schuler y col., 2008) (Figuras 4 y 5). Subunidades del receptor NMDA Subunidad NR1: es importante en la regulación de las propiedades del canal. El tráfico y ensamblaje de las subunidades del NMDA son procesos finamente regulados, y particularmente en el caso de NR1 constituyen pasos críticos para su expresión en la membrana plasmática. Existen 8 variantes que difieren entre sí por la presencia o ausencia de una secuencia de 21 aminoácidos (N1: exón 5) en la región N-terminal, y por diferencias en los exones 21 y 22 dan lugar a cambios en las secuencias de la región C-terminal (Zukin y Benett, 1995; Holmes y col., 2002). Subunidad NR2: Están restringidas a cierto núcleos definidos dentro del SNC, y sus patrones de expresión cambian durante el desarrollo (Monyer y col., 1994). Esta subunidad es determinante en la diversidad funcional del receptor NMDA como la sensibilidad, conductancia, cinética de desactivación y de desensibilización del receptor, influyendo directamente en la duración de las corrientes postsinápticas excitatorias (Erreger y col., 2005; Lester y col., 1990). En general, todas las subunidades NR2 presentan un dominio intracelular C-terminal mucho más extenso que el de las unidades NR1. Mediante el análisis de ratones transgénicos que expresan formas truncadas de NR2 se demostró que el extremo C-terminal es fundamental para la función y localización de estas subunidades en la membrana sinápti- 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:85, Abril 2014 FIGURA 4 Estructura del receptor NMDA FIGURA 5 Estequiometría del receptor NMDA Comprendida por cuatro subunidades. Dos subunidades NR1 son necesarias para la funcionalidad del receptor. Las otras dos son combinaciones entre los subtipos NR2 y NR3. El sitio de unión para el L-glutamato está en NR2, mientras que NR1 posee el sitio para la glicina. Ambas tienen varios blancos farmacológicos. Modificado de www.scitopics.com ca; en dicho estudio se comprobó muerte perinatal, déficits en la plasticidad sináptica, en la memoria conceptual y en la coordinación motora (Sprengel y col., 1998). Aunque subsiste cierto grado de controversia sobre esta hipótesis, múltiples hallazgos nos muestran diferencias en la funcionalidad del receptor NMDA, según sus subunidades se localicen en la sinapsis o en sitios extrasinápticos. La subunidad N2A se encuentra primariamente en la sinapsis y es requerida para la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica, ligada a la LTP. La subunidad N2B se encuentra localizada mayoritariamente en sitios extrasinápticos, se vincula a la LTD y a la muerte neuronal bajo condiciones patológicas (Bartlett y col., 2007; Dalton y col., 2012; Fox y col., 2006). Ambas son predominantes en las neuronas de la corteza prefrontal y del hipocampo. Muestran diferencias en la conductancia del canal, en sus propiedades cinéticas, localización sináptica y propiedades funcionales. Glu N2B ha sido involucrado en el aprendizaje y la memoria en condiciones fisiológicas; también en la percepción del dolor y en el daño isquémico, así como en enfermedades neurodegenerativas. Su localización no es estática. Varía durante el desarrollo y en respuesta a la actividad neuronal. En el neurodesarrollo su localización es sináptica y extrasináptica, y en las neuronas maduras se expresa preferentemente en sitios extrasinápticos (Tovar y Westbrook, 1999). Las diferentes subunidades del receptor NMDA pueden interactuar con distintos complejos de señalización intracelular, los cuales regulan el número y función de los receptores. El dominio C-terminal regula la interacción del receptor con una variedad de proteínas citosólicas, que determina finalmente el tráfico intracelular y la localización de los receptores NMDA (Yang y col., 2007). La particular distribución de los subtipos NR2 y la poca selectividad de los compuestos que actúan sobre el receptor NMDA han complicado las estrategias que tienen a este receptor como blanco terapéutico. Regulación de la subunidad GluN2B El dominio C-terminal de dichas subunidades es sustrato de modificaciones post- traduccionales tales como fosforilación, ubiquitinización o palmitoilación. Estas modificaciones pueden regular procesos celulares que incluyen actividad de proteínas, localización, expresión y movilidad (Qiu y col., 2011). La fosforilación regula numerosos procesos celulares que incluyen actividad de proteínas, localización e interacciones proteína-proteína. La subunidad GluN2B posee un largo dominio C-terminal, donde han sido identificados varios sitios de serina/ treonina o tirosina fosforilables (Liao y col., 2001; Liu y col., 2006). La fosforilación de GluN2B puede influenciar el tráfico de los RNMDA y controlar su número y función en la membrana celular. La ubiquitinización es mediada por la ubiquitina que es una proteína de 76 aminoácidos que realiza uniones covalentes con sus sustratos, en una reacción enzimática dependiente de ATP. Regula diversos aspectos de la degradación de proteínas que controlan la función y disfunción neuronal. Investigaciones realizadas en cultivos de neuronas corticales (Ehlers, 2003; Colledge y col., 2003) indican que el número y composición de las subunidades de los RNMDA sinápticos es regulada no solo por la expresión de genes estímulo dependientes, y la consecuente síntesis de proteínas, sino también por la actividad del sistema ubiquitina-proteasoma. La palmitoilación es otra modificación postraduccional de las proteínas que juega importantes roles en la regulación de las sinapsis (Bijlmakers y Marsh, 2003). El ácido palmítico de 16 carbonos es el ácido graso más abundante en el cerebro. Forma uniones covalentes con las proteínas que son lábiles y reversibles (Quin y col., 1998; Fukata y Fukata, 2010) Los sitios de palmitoilación (Cys cluster I y II) (Qiu y col., 2011) controlan la estabilización de la expresión e internalización de los RNMDA en la membrana celular (Figura 6). EDITORIAL SCIENS // 25

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