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86 - A Sayús - Junio 2014

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Dr. Alejandro

Dr. Alejandro Sayús antibiótico antituberculoso, del que luego se descubriera su acción agonista parcial del sitio de la glicina (Crane, 1959). Estudios posteriores han dado lugar a la integración de la señalización intracelular con los mecanismos de expresión génica, factores neurotróficos, neurogénesis, remodelación neuronal y de circuitos, conjunto que se reúne bajo la hipótesis de la neuroplasticidad. Pero la neuroplasticidad puede ser adaptativa, como la inducida por el eustrés, la actividad física y los antidepresivos, o maladaptativa, representada en los modelos animales de estrés, de daño neuronal y en los trastornos del estado de ánimo, en los que el estudio de neuroimágenes en pacientes depresivos la ha puesto de manifiesto. Existen crecientes evidencias de que una señalización glutamatérgica aberrante está asociada con cambios maladaptativos en los circuitos excitatorios, en los que se pueden describir alteraciones citoarquitecturales, volumétricas e histopatológicas, tanto en evaluaciones post mortem como en resonancia magnética nuclear (RNM) de pacientes depresivos. En los modelos animales de estrés ambiental se puede advertir: - incremento de la liberación de glutamato - reducción del ciclo glial del glutamato - alteración de la transmisión sináptica en áreas límbicas y corticales - atrofias dendríticas - reducción de espinas sinápticas - reducción volumétrica cortical En pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) y depresión bipolar (DB), en estudios post mortem, se hallaron niveles elevados de glutamato (Hashimoto y col., 2007; Lan y col., 2009) asociados a reducciones del número y densidad de células gliales, predominantemente oligodendrocitos. También se han encontrado niveles bajos de proteína fibrilar ácida (GFAP) en astrocitos (Benasr y Duman, 2008) y disminución de los transportadores de aminoácidos excitatorios 1 y 2 (EAAT 1- EAAT 2) astrocíticos, con incremento del glutamato extrasináptico (Choudary y col., 2005). Se han observado decrecimientos del volumen de la corteza orbitofrontal, cingulada anterior, y en menor medida de la corteza prefrontal (CPF), hipocampo y estriado, por reducción de células gliales y atrofia de neuronas (Rajkowska y col., 1999). Se detecta además, inhibición de la neurogénesis en el hipocampo, con atrofia y retracción de dendritas y de espinas en el área hipocampal CA3 (Duman, 2004). Y por otro lado, contrastando con lo que ocurre en otros territorios, se advierte un aumento del tamaño de las dendritas y de las espinas en neuronas de la amígdala (Vyas y col., 2002). Consecuente con el estado de estrés, se ha visto que niveles altos de corticoides incrementan la liberación de glutamato extracelular. En las ratas el estrés agudo incrementa el número de los receptores NMDA y de los receptores alfaamino-3-hiroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico (AMPA) en neuronas piramidales, e iguales efectos los produce la corticosterona in vitro. Sin embargo, el estrés repetido reduce los receptores NMDA y AMPA. Conjuntamente con bajos niveles de los EAAT 2 acontece una reducción del clearance de glutamato asociado a una activación de los receptores de glucocorticoides, lo que perpetúa un estado disfuncional (Sanacora y col., 2008). El bloqueo parcial de la neurotransmisión NMDA como blanco para efectos antidepresivos. La ketamina como fármaco modelo La ketamina, un derivado de la fenciclidina sintetizado en FIGURA 2 Las espinas sinápticas brotaron en las ratas a las pocas horas de recibir la ketamina (flechas). Por el contrario, un menor número de espinas se desarrollaron en las neuronas de las ratas de control que no recibieron el fármaco. Las imágenes corresponden a microscopía de excitación de dos fotones y muestran las dendritas de las neuronas en la corteza prefrontal de la rata. Modificado de Duman R, Aghajanian R. Yale Scientific Magazine 2012. FIGURA 1 Vías de señalización mTOR Modificado de Duman R. 2012 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:86, Junio 2014 1962 en el laboratorio Parke Davis, farmacodinámicamente es un antagonista parcial no competitivo, no selectivo, que actúa sobre el sitio sigma del canal de los receptores NMDA, donde también lo hacen la dizocilpina y la fenciclidina. Su uso terapéutico como anestésico general disociativo (ampliamente utilizado en medicina veterinaria) con propiedades hipnóticas, analgésicas y amnésicas, requiere dosis mayores que las necesarias solamente como analgésico, las que tienen que ser suficientes para actuar sobre las neuronas del asta posterior de la médula, a lo que se agrega su acción sobre los receptores opioides mu y kappa. Su acción inhibitoria sobre receptores nicotínicos estaría vinculada a los efectos amnésicos y disociativos, y la unión al sitio profundo de los receptores NMDA con alto atrapamiento y el bloqueo de canales de potasio presinápticos a síntomas psicotomiméticos (Bartschat y Blaustein, 1986). Incrementa la neurotransmisión dopaminérgica (DA) y noradrenérgica (NA) debiendo ser más estudiada su acción sobre el sistema serotoninérgico (5HT) (El Iskandarani, 2014). El uso empírico de la ketamina como antidepresivo surgió hace más de 20 años, buscando efectos antidepresivos más rápidos en pacientes con riesgo suicida (Price y col., 2009), y en otros con trastornos refractarios a los fármacos tradicionalmente usados, lo que llevó a la realización de algunos ensayos terapéuticos controlados. Pero los efectos psicotomiméticos y los riesgos de adicción hicieron que su aplicación quedara limitada al uso experimental. Los descubrimientos y las investigaciones, en especial los de la última década, han posibilitado poner de manifiesto las potenciales acciones farmacológicas subyacentes al efecto antidepresivo de la ketamina. Esencialmente involucran un incremento de la neuroplasticidad, en particular de la sinaptogénesis por la vía de un aumento de la señalización glutamatérgica, activación de la mamalian target of rapamicine (mTOR), mayor producción de factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), regulación de la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3beta) y cambios en la función inmune y el ciclo circadiano. En la CPF incrementa los niveles de glutamato sináptico por inhibición de los receptores NMDA de las interneuronas gabaérgicas, desinhibiendo la neurotransmisión glutamatérgica, que especialmente involucra a los receptores AMPA, y que además tiene por consecuencia un rápido incremento de la neurotransmisión catecolaminérgica (30 minutos) (Moghaddam y col., 1997; Homayoun y Moghaddam, 2007). Un aumento en la proporción de los receptores AMPA/NMDA se da como consecuencia del bloqueo NMDA, con un predominio de la neurotransmisión a través de la up regulation de FIGURA 3 Efectos diferenciales de la ketamina sobre dendritas con y sin rapamicina Modificado de Li N. 2010. los receptores AMPA, observada en el hipocampo de ratas (Tizabi y col., 2012). Pero este resultado surge de una cadena que en forma inmediata a la mayor neurotransmisión AMPA permite, por despolarización, mayor ingreso de Ca2+ a través de canales voltaje dependientes, que lleva a una mayor exocitosis de BDNF y a la estimulación de los receptores de tropomiosina relacionada con kinasa B (TrkB) y su dominio intracelular tirosina kinasa. La señalización cascada abajo, sucintamente, incluye la fosforilación de la fosfatidilinositol-3 kinasa (PI3K) - serina treonina kinasa (Akt o proteína-kinasa B, PKB), y de la proteína-kinasa regulada por señal extracelular (ERK). Tanto Akt como ERK están involucradas en la regulación de la síntesis de proteínas sinápticas (Legutko y col., 2001; Kavalali y Monteggia, 2012), y de manera indirecta, por su acción fosforilante sobre una serinatreonina kinasa a la que activan, la mTOR, que tiene la propiedad de desinhibir factores de traducción. La acción fosforilante de la mTOR sobre una proteína-kinasa ribosomal, la p70S6K, desencadena la acción de esta sobre el factor eucariótico de iniciación 4B (elF4B). Pero también la mTOR fosforila e inactiva a la proteína 1 ligada al factor de iniciación 4E (4E-BP1), reduciendo su afinidad por el factor eucariótico de iniciación 4E (elF4E), liberando su acción. Ambos factores, elF4B y elF4E, facilitan la unión del ARN mensajero (mRNA) a los ribosomas para iniciar la traducción (Raught y col., 2004), cuyo resultado es la producción de proteínas sinápticas: proteína de la densidad post sináptica 95 (PSD95), receptores AMPA subunidad GluA1, y sinapsina (Duman y Voleti, 2012) (Figura 1). Otra de las consecuencias de la actividad de la Akt y de la p70S6K es la inhibición de la GSK3beta, lo cual lleva a un aumento del BDNF. El pico de expresión de las proteínas sinápticas se logra luego de 2 a 6 horas de administrada la ketamina, y el incremento de la densidad de las espinas sinápticas se alcanza a las 24 horas (Li y col., 2011) (Figura 2). La importancia de la vía mTOR, de la p70S6K y la del factor elF4B especialmente, parecen ponerse en evidencia como consecuencia de un estudio en CPF post mortem donde se destaca una significativa reducción de sus expresiones en sujetos con padecimiento de trastorno depresivo mayor comparados con sujetos control (Jernigan y col., 2011). Se ha reportado una significativa disminución de Akt1 en CPF de suicidas (Karege y col., 2007; Dwivedi y col., 2010). Asimismo el tratamiento crónico con fluoxetina induce la hiperfosforilación del elF4E en cerebros de ratas (Dagestad y col., 2006), a diferencia de la rápida acción de la ketamina. Cabe destacar que la mTOR puede formar dos complejos mTORC1 y mTORC2 definidos por la presencia de una proteína reguladora que aparece vinculada a la primera de ellas y que es necesaria para la rápida acción inhibitoria de la rapamicina sobre los efectos de la ketamina, a diferencia del efecto parcial y lento que ejerce la rapamicina sobre mTORC2 (Sarbassov y col., 2006) (Figura 3). También los efectos de la ketamina pueden ser suprimidos a través de dos antagonistas competitivos de los receptores AMPA, NBQX (dinitroquinoxalina-diona) y CNQX (ciannitroquinoxalina-diona) en ensayos con animales (Li N y col., 2010). La rapamicina no produce efectos tóxicos sobre las neuronas y su acción como agente inmunomodulador en pacientes transplantados no ha dado efectos significativos sobre el SNC EDITORIAL SCIENS // 21

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