Views
3 years ago

86 - A Sayús - Junio 2014

  • Text
  • Nmda
  • Eaat
  • Ampakinas
  • Resistentes
  • Neurotransmision
  • Sayus
  • Antidepressant
  • Animales
  • Glutamato
  • Ampa
  • Receptor
  • Ketamina
  • Nmda
  • Pacientes
  • Efectos
  • Receptores

Dr. Alejandro

Dr. Alejandro Sayús (Kuypers, 2005). Sí tiene actividad sobre condiciones patológicas, como es el caso de la reducción del desarrollo de los astrocitomas en la esclerosis tuberosa, con disminución de las convulsiones (Franz y col., 2006). La ketamina no solo incrementa la exocitosis del BDNF sino que aumenta su producción de manera muy rápida, consecuente con la inhibición de los receptores NMDA, los cuales mantienen activo al factor eucariótico de elongación 2 kinasa (eEF2K). Al estar inhibida esta kinasa, desfosforila y pone en funcionamiento al factor eucariótico de elongación 2 (eEF2) encargado de acelerar la traducción del BDNF. Se ha sugerido que los portadores de un polimorfismo de nucleótido simple (SNIPs) Val66Met del BDNF no serían respondedores a la ketamina (Laje y col., 2012). La ketamina tiene efectos antiinflamatorios por acción directa sobre citoquinas e indirecta involucrando la vía de las kinureninas. Reduce la interleukina-6 (IL-6) y tiene un efecto supresor sobre el lipopolisacárido (LPS) inductor del factor de necrosis tumoral (TNF alpha), y de esta manera, al reducir sus actividades estimulantes, limita la actividad de la indolamina-mono-oxigenasa (IDO) y de la kinurenina-monooxigenasa (KMO), enzimas que conducen a la producción de ácido quinolínico. Además, la ketamina inhibe la excesiva actividad del factor de transcripción nuclear kappa B (NF-kB) (Welters y col., 2010) y provoca efectos antioxidantes a través de up regulation de la hemo-oxigenasa 1 (Hoetzel y Schmidt, 2010). Niveles elevados de ácido quinolínico asociados con aumento de IL-6 se los ha encontrado en el LCR de pacientes que han llevado a cabo intentos de suicidio, evidenciando fenómenos inflamatorios, y el incremento de este ácido, un agonista del receptor NMDA, se correlaciona con alta puntuación en la escala de tentativa suicida (Erhardt y col., 2013). El ácido quinolínico es un producto final del metabolismo del triptófano, y sus efectos están vinculados con algunas características de la depresión: enlentecimiento motor, déficit cognitivo y dificultades en el aprendizaje (Martin, 1993; Fedele y Foster, 1993). Solamente puede ser producido por células de la microglía (macrófagos y monocitos), y existen evidencias de su incremento en corteza cingulada anterior subgenual y en corteza cingulada anterior central, ambas con alta densidad de receptores NMDA, en estudios post mortem de pacientes con TDM que se suicidaron (Steiner y col., 2011). Se hipotetiza que la ketamina provoca cambios rápidos en la expresión de genes del reloj circadiano a través de la inhibición del complejo CLOCK:BMAL 1, y son conocidas las consecuencias de las alteraciones de los ritmos circadianos que forman parte de los síntomas de los trastornos depresivos: alteraciones del sueño, de la secreción hormonal, de la temperatura, etcétera. Así mismo, cabe destacar que las terapéuticas basadas en la lumnioterapia y en la deprivación del sueño también modifican el reloj circadiano (Bunney y Bunney, 2012). Los efectos de la ketamina sobre el ritmo circadiano podrían estar en juego en la rápida respuesta terapéutica. En este efecto parece estar relacionada la GSK 3beta, pero existen dudas sobre si es ese el único mecanismo, o el fármaco tiene otras vías de acción (Bellet y col., 2011). Ensayos clínicos con ketamina en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) y depresiones bipolares resistentes Luego de ensayos preclínicos con ketamina, en el año 2000 se publicó el primer estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, llevado a cabo por Berman y col. (2000), sobre 7 sujetos con TDM. Le han seguido a este otros estudios de iguales características, el de Zárate y col. (2006), sobre 17 pacientes, el de Valentine y col. (2011), con 10 pacientes, y dos estudios de pacientes con depresiones bipolares, el de Diazgranados y col. (2010), con 17 pacientes, y el de Zárate y col. (2012), con 14 pacientes. Hasta el año 2012, entre estudios abiertos y controlados publicados, han participado 163 pacientes. En general puede decirse que los estudios muestran resultados semejantes. Uno de ellos, el de Zárate y col. del año 2006, puede darnos cuenta, a pesar del bajo número de pacientes incluídos en la muestra, de las características de la respuesta antidepresiva con el uso de ketamina. Luego de un período de dos semanas libres de fármacos, 18 pacientes con TDM resistente, con un promedio de 5,7 fármacos ensayados previamente, incluída terapia electroconvulsiva (ECT), recibieron infusiones I.V. de FIGURA 4 Proporción de respuestas y remisiones en el curso temporal Modificado de Zárate C. 2006. 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:86, Junio 2014 0,5 mg/kg ketamina o de solución salina durante 40 minutos de acuerdo con una distribución aleatorizada, doble ciego. Por ser un estudio de diseño cruzado, a la semana siguiente se repitió la misma administración, completando el suministro de ketamina a quienes no la habían recibido, y lo mismo con el placebo. Los sujetos fueron evaluados 60 minutos antes de las infusiones y a los 40, 80, 110 y 230 minutos, así como al 1º, 2º, 3º y 7º día posteriores, usando la escala de depresión de Hamilton (HDRS), el inventario de depresión de Beck (BDI), la escala de Young para la evaluación de la manía (YMRS), la subescala de síntomas positivos de la escala psiquiátrica breve (BPRS), y escalas visuales análogas (Aitken, 1969), utilizadas para la comunicación rápida y frecuente de estados anímicos. Se tomó como respuesta un descenso del 50 % en la escala HDRS y para remisión una puntuación de 7 o menos. La figura Nº 4 muestra la proporción de respondedores y de quienes remitieron. Un día después de la infusión, el 71 % de los tratados con ketamina tuvieron criterios de respuesta, comparados con el 0 % de los que recibieron placebo. Un 29 % remitió al 1º día y ningún paciente de los que recibió placebo. El 35 % mantuvo respuesta a la semana. Solo 2 de los 17 pacientes mantuvieron la respuesta hasta la 2º semana. Los efectos adversos más comunes en los pacientes que recibieron ketamina fueron trastornos perceptuales, confusión, aumento de la presión arterial, euforia, mareos e incremento de la libido, y los registrados en los pacientes que recibieron placebo consistieron en distrés gastrointestinal, incremento de la sed, cefaleas, gusto metálico y constipación. La mayoría de los efectos adversos producidos por la ketamina cesaron dentro de los 80 minutos posteriores a la finalización de la administración de la droga. En ningún caso la euforia, desrealización/despersonalización persistió más allá de los 110 minutos. Ningún efecto adverso serio ocurrió durante el estudio. Ensayos con repetidas infusiones de ketamina I.V. y sublingual, en TDM y en depresiones bipolares resistentes Murrough y col., en 2013, realizaron un ensayo abierto con 24 pacientes con depresión refractaria, libres de medicación 2 semanas antes, aplicando 6 dosis I.V. en el lapso de 12 días. FIGURA 5 Sitio de atrapamiento superficial y profundo Modificado de Kotermanski S.E. 2009. • La tasa de respuesta fue del 70,8 % • Concluida la primera fase los pacientes respondedores fueron seguidos hasta la aparición de la recaída (reducción de la mejoría del 50 % en la escala de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS). • Cuatro de los pacientes no recayeron. • A tres de los pacientes respondedores se los incluyó en un subestudio aleatorizado de la recaída, administrándoles a dos de ellos 300 mg. de venlafaxina (VLF), y al restante placebo. • Uno de los pacientes que recibió VLF recayó a los 20 días. El segundo continuó respondedor hasta el día 83, y el que recibió placebo continuó más allá de esa fecha con la mejoría. • El tiempo medio de recaída para el resto de los pacientes de la muestra fue de 18 días. El estudio permitió establecer algunas conclusiones provisorias: la rápida e importante respuesta predice una mayor duración del efecto, y la intensidad y calidad de los efectos secundarios no se correlaciona con la eficacia. Dado que la inhibición de la GSK3 beta es uno de los pasos obligatorios para la eficacia antidepresiva de la ketamina (en ratones), se hipotetiza que el uso del litio podría ser una potencial estrategia farmacoterapéutica para mantener la efectividad del tratamiento (Zárate y col., 2006). Otro estudio llevado a cabo por Shiroma y col., en 2013, esta vez manteniendo estable la medicación que los pacientes recibían por el lapso de 2 meses previos, también utilizó 6 infusiones I.V. de ketamina durante 12 días. De los 12 pacientes, 11 (91,6 %) fueron respondedores y 8 remitieron (66,6 %), y el efecto se mantuvo en el 45 % de los respondedores a las cuatro semanas de la última infusión. Un estudio preliminar y exploratorio sobre 26 pacientes, con TDM y depresiones bipolares resistentes, que mantuvo las medicaciones previamente indicadas, mostró eficacia con la administración de dosis muy bajas, sublinguales, de 10 mg. de ketamina (2 gotas=0,1 ml. de una solución de 100mg/ml). La administración sublingual tiene una biodisponibilidad del 30 %, que mejora la obtenida del 17 % con la administración oral, con menor conversión a norketamina, metabolito de muy baja potencia, al evitar el paso hepático. Con la administración repetida de 1 a 3 dosis semanales se obtuvo respuesta en el 77 % de los casos, y algunos pacientes mantuvieron la mejoría después de suspender la administración de ketamina (Lara y col., 2013). Existen reportes de casos de administración oral, intranasal, intramuscular y a través de enemas, de escaso valor científico. De la ketamina a otros ensayos con fármacos antagonistas NMDA no selectivos La preocupación por la búsqueda de fármacos que tuvieran por lo menos igual eficacia que la ketamina, sin los efectos secundarios y su riesgo adictivo, llevó a investigaciones que tuvieron en cuenta la eficacia del antagonismo de los receptores NMDA. Pero no todos los antagonistas NMDA resultaron eficaces, como es el caso de la memantina, la que luego de ensayos clínicos controlados con placebo, doble ciego, no dio resultados positivos, a pesar de haber pasado exitosamente las pruebas en estudios con animales (test de natación forzada y test de suspensión de la cola) (Zárate y col., 2006). Un antagonista no selectivo de los receptores NMDA, el lanicemine (AZD6765), resultó eficaz con una dosis única de 150 mg. EDITORIAL SCIENS // 23

Biblioteca