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86 - A Sayús - Junio 2014

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Dr. Alejandro

Dr. Alejandro Sayús I.V., en un ensayo de diseño cruzado, aleatorizado, controlado con placebo, en una muestra de 22 pacientes con TDM resistente (Zárate y col., 2013). Con tasas de respuesta al día 1º del 14 % para placebo y del 71 % para lanicemine, y con remisiones del 9 % para placebo y del 31 % para el fármaco. Los efectos antidepresivos tuvieron una duración de 2 días. Con una vida media de 12-14 hs., el lanicemine tiene un bajo atrapamiento en el canal del receptor NMDA, característica que parece vincularse a la falta de efectos colaterales. El bajo atrapamiento también sería propio de la memantina, pero en un grado mucho mayor, lo que podría dar cuenta tanto de la falta de efectos secundarios de la memantina como de su inefectividad comparada con la ketamina, que sí presenta un alto grado de atrapamiento, aunque ambos fármacos tengan la misma afinidad por los receptores NMDA. El atrapamiento consiste en la persistencia del fármaco en el sitio profundo, cuando el canal está cerrado, lo que ocurriría con la ketamina, a diferencia de la memantina que se uniría al sitio superficial como lo muestra la figura 5 (Kotermanski y col., 2009). Tanto el Zn+ como el Mg+ por su acción inhibitoria no selectiva sobre los receptores NMDA han demostrado alguna eficacia potenciando a la imipramina en el tratamiento de depresiones resistentes (Siwek y col., 2009; Nowak y col., 2003). Fármacos con acción antagonista selectiva sobre las subunidades NR2B de los receptores NMDA La búsqueda de antagonistas NMDA que no tuvieran efectos psicotomiméticos, también se orientó a fármacos que fueran selectivos para subtipos de esos receptores. El uso del eliprodil y posteriormente el del traxoprodil (CP- 101.606), antagonista altamente selectivo de las subunidades NR2B del NMDA, ha mostrado efectos antidepresivos semejantes a los de la ketamina. Se realizó un ensayo en pacientes con TDM que habían fracasado en tratamientos anteriores, a los que se les suministró paroxetina durante 4 semanas y una única infusión de placebo, al concluir ese FIGURA 6 Lugar de acción de moduladores positivos de los receptores mGlu2 lapso. Treinta pacientes de los no respondedores de la etapa anterior fueron aleatorizados, continuaron recibiendo paroxetina, y se les suministró, doble ciego, traxoprodil I.V. a unos y placebo I.V. a otros. Se obtuvo respuesta en un 60 % de los pacientes versus un 20 % de los que recibieron placebo, evaluados con la HDRS, con una reducción de 8,6 puntos con la MADRS al 5º día posinfusión, y el efecto perduró en un 78 % durante 1 semana, y en un 32 % durante 30 días. Contrariamente a lo esperado, en algunos pacientes respondedores (4) y no respondedores (2) se dieron efectos disociativos, pero en más de la mitad no tuvieron lugar esos efectos secundarios, lo que sugiere que los efectos disociativos no guardan relación con la eficacia antidepresiva (Preskorn y col., 2008). El traxoprodil hace más sensibles a los receptores NMDA a la acción inhibitoria de los protones, actuando como un modulador endógeno negativo (Mott y col., 1998). El MK-0657, otro antagonista selectivo NR2B, en dosis orales de 4 a 8 mg/día resultó efectivo dentro de los 5 días de administrado, sin efectos psicotomiméticos. Pero se necesitan más estudios por lo limitado de la muestra (Ibrahim y col., 2012). Un agonista parcial del sitio de la glicina, el GLYX 13, cuya molécula está constituida por cuatro aminoácidos, no solo reduce el exceso de glutamato extrasináptico, sino que incrementa las proteínas NR2B y GluR1 en las sinapsis de las colaterales de Schaffer con la región CA1 del hipocampo, dependiendo su efecto antidepresivo de su acción sobre los receptores AMPA en la CPF medial (Bungdorf y col., 2013). En un ensayo en fase II, aleatorizado, doble ciego, con dosis multivariadas, controlado con placebo, que incluyó a 48 hombres y 64 mujeres, demostró una reducción evidente de los puntajes en la HDRS dentro de las 24 hs de administrado en dosis I.V. de 5 a 10 mg., con una persistencia de efectos durante 7 días, sin efectos psicotomiméticos (Preskorn y col., 2012). Otros blancos terapéuticos: acciones sobre los receptores metabotrópicos glutamatérgicos (mGlu 2/3 – mGlu 5 – mGlu 7) Los receptores metabotrópicos glutamatérgicos son responsables de la modulación, pero no de la transmisión neuronal rápida (Nakanishi 1992). El descubrimiento de ligandos selectivos de estos receptores permitió nuevas posibilidades en la terapia de las enfermedades del SNC, incluidas las enfermedades psiquiátricas (Niswender y Conn, 2010; Wieronska y Pilc, 2009). Ligandos del receptor mGlu2/3, antagonistas del receptor mGlu5 y moduladores de los receptores mGlu7 han demostrado efectos antidepresivos en varios modelos animales de depresión. DOI: dimetoxi-iodofenil-aminopropano. Agonista parcial 5HT2A-2B- 2C. EPSPs: potenciales excitatorios postsinápticos Fármacos que modulan la neurotransmisión mGlu2/3 Los mGluR2/3 están acoplados a proteína Gi/Go e inhiben a la adenililciclasa. Se expresan presinápticamente, tanto en el hipocampo como en la CPF y amígdala (Conn y Pin, 1997). Se observó un incremento de la expresión de mGluR2/3, post mortem, en la CPF de sujetos con TDM (Feyissa y col., 2010). Los mGlu3 además están presentes en células gliales (Ohishi y col., 1993). Modulan negativamente el eje HPA (Scaccianoce y col., 2003). Los agonistas ortostéricos como el LY353740, y los moduladores alostéricos positivos selectivos como el bifenil-indanone A (BINA) que actúan sobre los autoreceptores mGlu2, limitan la liberación de glutamato de las terminales tálamo corticales, contrapesando la actividad 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:86, Junio 2014 excitatoria de los receptores 5HT2A, en la lámina V de la CPF medial. Comparten con los antipsicóticos atípicos ese efecto farmacológico, pudiendo reducir los síntomas positivos producidos por los agonistas 5HT2A (Marek y col., 2000) (Figura 6). Dicho efecto también puede ser realizado por el potenciador selectivo alostérico THIIC (trifluorometil-hidroxiisobutiril-imidazol-carboxamida), que ha demostrado propiedades ansiolíticas y antidepresivas en estudios preclínicos con animales (Fell y col., 2011). Con otro fármaco desarrollado, el LY2140023, un agonista ortostérico mGlu2/3, se realizaron ensayos clínicos multicéntricos con pacientes esquizofrénicos comparándolo con olanzapina. Demostró menor eficacia que la olanzapina, y se sugiere que podría tener efectos antidepresivos al observar supresión del sueño REM e incremento de la neurogénesis hipocampal cuando está asociado con fluoxetina. Pero faltan estudios clínicos (Mezler y col., 2010). La L-acetilcarnitina (LAC), un fármaco utilizado en el dolor neuropático y como nootropo, demostró tener efectos antidepresivos en modelos animales de ratas Flinders Sensitive Line (FSL) y en ratones expuestos a estrés crónico impredecible. La LAC provoca una inducción epigenética de los mGlu2/3 por incrementar la acetilación de la histona H3 y la de los promotores Grm2 y Bdnf, reducidos espontáneamente en la CPF e hipocampo de las ratas FSL, normalizando la expresión de esos receptores. También incrementa la acetilación del NF-kB p65 en las mismas regiones, aumentando la actividad transcriptora de ese factor. Los efectos sobre la reducción del tiempo de inmovilidad en el test de natación forzada y la mejor respuesta en el de la preferencia de sacarosa se observan a los 3 días, a diferencia de los 14 necesarios usando clorimipramina. La especificidad de la acción de la LAC se demuestra con el uso de antagonistas mGlu2/3, de salicilatos sobre NF-kB, y por el knock-out de los receptores mGlu2/3 que invalidan las acciones antidepresivas de la LAC (Nasca y col., 2013). Un ensayo clínico aleatorizado llevado a cabo con 204 pacientes distímicos, evaluó la LAC con una dosis de 1.500 mg/d contra amisulprida 50 mg/d, doble ciego, durante 12 semanas, obteniéndose resultados equivalentes entre ambos fármacos. Cabe aclarar que la amisulprida es un fármaco aprobado en Italia para el tratamiento de la distimia, al que se le reconoce una actividad antagonista de los receptores 5HT7a (Zanardi y col., 2006). Otro ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 28 pacientes añosos (70-80 años) a los que se les suministró 1.500 mg. / d de LAC, demostró eficacia sin efectos colaterales (Garzya y col., 1990). Paradojalmente existen fármacos que antagonizan a los receptores mGlu2/3, como es caso del BCI-632 (MGS0039), un inhibidor competitivo ortostérico exhaustivamente estudiado en ensayos animales y que ha comenzado a experimentarse en humanos. Su administración es I.V. o subcutánea. Un precursor de ese fármaco, el BCI 838, actualmente en un ensayo en fase II, mejora la biodisponibilidad oral del BCI-632, transformándose luego del paso hepático en el fármaco activo. Incrementa la liberación de serotonina y la neurogénesis hipocampal con dosis de 900 mg. sin efectos psicotomiméticos, compitiendo con la ketamina en el tratamiento de depresiones resistentes (Hashimoto y col., 2013). Un modulador alostérico negativo (NAM) mGlu2/3, el RO4491533, ha demostrado acción antidepresiva en modelos animales usando el test de suspensión de la cola y el test de natación forzada (Campo y col., 2011). Antagonistas de los receptores mGlu5 Los receptores mGlu5 son preponderandemente postsinápticos y están localizados alrededor de los receptores ionotrópicos glutamatérgicos, preferentemente en CPF e hipocampo. No obstante, se los puede localizar como autorreceptores presinápticos regulando la liberación de glutamato. Están acoplados a fosfolipasa C a través de proteína Gq/11, aunque también se ha descripto que activan a la adenililciclasa. Ligados al complejo de las familias de las proteínas Homer, vinculadas a las proteínas Shank, los mGlu5 están asociados a los receptores NMDA y al complejo PSD-95. Están extensamente expresados en interneuronas gabaérgicas. Los mGluR5 también pueden regular la internalización de los receptores AMPA que lleva a la depresión de largo plazo (LTD), un proceso clave en el control de la plasticidad sináptica de largo plazo (Nakamoto y col., 2007). Los antagonistas y los moduladores alostéricos negativos pueden antagonizar la anormal activación de los receptores NMDA, tanto como la anormal internalización de los AMPA. El bloqueo de los mGluR5 presentes en neuronas GABAérgicas lleva a una desinhibición de las siguientes interneuronas GABAérgicas, las que a su vez inhiben neuronas glutamatérgicas por la mayor liberación de GABA. Estas últimas también reducen la liberación de glutamato por el efecto inhibitorio que producen los propios autorreceptores mGluR5 presinápticos (Figura 7). FIGURA 7 Efectos del bloqueo de receptores mGlu5 Modificado de Chaki, S. 2012. EDITORIAL SCIENS // 25

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