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86 - A Sayús - Junio 2014

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Dr. Alejandro

Dr. Alejandro Sayús Dado que la activación de los mGlu5 incrementa la neurotransmisión NMDA, los antagonistas no selectivos como la metil fenil etinilpiridina (MPEP), y el altamente selectivo no competitivo, la metil tiazol etinilpiridina (MTEP), han demostrado efectos antidepresivos en modelos animales por vía de la reducción de esa neurotransmisión. Este antagonismo produciría una disminución del ARN mensajero que codifica la subunidad NR1 de los NMDA (Tatarczynska y col., 2001; Klodzinska y col., 2004). El fenobam, una molécula evaluada como ansiolítica hace 30 años (Lapierre y col., 1982), fue descripta en 2005 como antagonista selectivo no competitivo mGluR5, con actividad agonista inversa (Porter y col., 2005), y se han comunicado efectos antidepresivos. También se ha ensayado en pacientes con síndrome X frágil, donde la hiperactividad de los receptores mGlu1-5 lleva a trastornos cognitivos (Berry-Kravis, 2009). El acamprosato, que actúa como antagonista del receptor NMDA y del mGluR5, ha mostrado eficacia antidepresiva en modelos animales, la que fue antagonizada por CDPPB, un agonista mGluR5 y NMDA. Se ha reportado un efecto antidepresivo en alcohólicos tratados con acamprosato (Lejoyeux y Lehert, 2011). Moduladores alostéricos positivos mGluR7 Los receptores mGlu7, de localización presináptica, aparecen cercanos a las zonas de fusión de vesículas sinápticas con la membrana neuronal. Están altamente expresados en corteza cingulada, piriforme, región hipocampal CA1, giro dentado, amígdala, Locus Coeruleus (LC), núcleos hipotalámicos y talámicos. Están negativamente acoplados a adenililciclasa e inhiben la formación de AMPc. Regulan el exceso de liberación de glutamato (Figura 8). El modulador alostérico positivo AMN082 tiene acción antidepresiva en ratas y ratones (Palucha y col., 2007). Pero esa FIGURA 8 Sinapsis tripartita y distribución de receptores glutamatérgicos acción se ejerció en ratones con ausencia de mGluR7, lo que hizo pensar en la posible actividad de un metabolito de larga vida media, el Met-1, poseedor de afinidad por los transportadores de 5HT, DA, NA (Sukoff y col., 2011). No obstante, en ensayos con ratas el efecto antidepresivo del AMN082 fue bloqueado por un antagonista selectivo del mGluR7, el MMPIP (Palucha y col., 2013). Moduladores alostéricos positivos de los receptores AMPA Los receptores AMPA (GluR1-4) se expresan en todo el SNC y median la mayoría de las neurotransmisiones excitatorias rápidas. Esta familia de receptores incluye cuatro diferentes genes que codifican cada subunidad, las que contienen un gran dominio extracelular terminal NH2, y cuatro dominios hidrofóbicos M1-M4 ensamblados de manera homomérica o heteromérica. Diferentes modificaciones postraduccionales en las subunidades determinan cambios en el tiempo de recuperación de la insensibilización del receptor, como también de la conductancia de los canales iónicos voltaje dependiente asociados. Las isoformas resultantes del splicing alternativo de la región extracelular S2, confieren marcadas diferencias temporales en la cinética de insensibilización en presencia de glutamato. Los receptores AMPA intervienen en el reclutamiento de los canales iónicos dependientes de voltaje, en la plasticidad sináptica, en la LTP, en la inducción de factores neurotróficos como el BDNF y, de manera indirecta, activan la vía mTOR. La función de los receptores AMPA está altamente regulada por su relación con las proteínas del scaffolding (TARPs), que determinan la inserción o la remoción de esos receptores en la membrana. Los moduladores positivos de los AMPA (PARMs o Ampakinas) son ligandos alostéricos que incrementan las respuestas modificando la cinética de los receptores (acti- FIGURA 9 Receptor AMPA Modificado de Pilc A. 2013. Modificado de Alt A. 2006. 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:86, Junio 2014 vación-desactivación-insensibilización). El CX614 es uno de los mejor caracterizados. Incrementa la actividad espontánea de los AMPA en láminas hipocampales por períodos prolongados de tiempo (Lautedorn y col., 2000; Lautedorn y col., 2003), así como la amplitud y frecuencia de los potenciales miniatura excitatorios postsinápticos (Arai y col., 2008). Tanto como el BDNF, el CX614 incrementa la síntesis de proteínas dendríticas a través de la activación de los receptores TrkB convergiendo en la vía mTOR para estimular la traducción de las proteínas. Otra ampakina, el aniracetam (1uM), produciría efectos semejantes aunque más tardíamente, en cultivos de neuronas granulosas cerebelosas con altas concentraciones de AMPA (500uM) por bloqueo de la insensibilización de esos receptores (Figura 9). Reguladores astrocíticos de la concentración de glutamato Los EAAT-2 astrocíticos son los responsables de la recaptura del 90 % del glutamato liberado, y el bloqueo en modelos animales de su equivalente, el GLT-1, a través del ácido dihidrokaínico, provoca conductas anhedónicas (John y col., 2012). El riluzole ha demostrado eficacia antidepresiva por incrementar en modelos animales el transportador GLT-1 equivalente al EAAT 2 en humanos. También aumenta la actividad tanto de los EAAT 1 como de los EAAT 2, reduciendo la concentración de glutamato extracelular. Además actúa sobre los canales de sodio voltaje dependientes, y se presume que lo hace sobre los canales de calcio presinápticos, y de manera incierta sobre los de potasio, reduciendo la liberación de glutamato en el espacio sináptico. Pero en estas acciones se juega un balance entre la mayor reducción extrasináptica en relación a la sináptica. Los ensayos en humanos, por el momento estudios abiertos, han resultado positivos en depresiones resistentes con dosis de 100 a 200 mg/día como monodroga (Zárate y col., 2004), en pacientes bipolares depresivos en dosis de 50 a 200 mg./día durante 8 semanas conjuntamente con litio (Zárate y col., 2005), y en depresiones resistentes en dosis de 50mg./día agregados a antidepresivos (Sanacora y col., 2007). La ceftriaxona, un antibiótico beta lactámico que induce la traducción de genes que codifican para GLT-1 aumentando su expresión, ha resultado eficaz en los modelos animales de depresión, estando limitado su uso en humanos por sus propiedades antibióticas (Rothstein y col., 2005). Otra vía de acción aparece relacionada con la regulación de las concentraciones de glutamato vinculadas al intercambiador cistina-glutamato presente en los astrocitos. La N-acetil-cisteína (NAC), un precursor de la cistina (formada por dos moléculas de cisteína unidas por un puente disulfuro), presenta actividad antidepresiva en modelos animales (Ferreira y col., 2008; Linck y col., 2012). El glutamato extrasináptico resultante de ese intercambio actuaría como agonista sobre los receptores mGlu2/3 presinápticos, modulando la neurotransmisión glutamatérgica sináptica. La NAC además de tener un efecto antioxidante por incremento del glutation, siendo el fármaco de elección en la intoxicación por paracetamol, reduciría las citoquimas proinflamatorias IL1beta, TNF-alfa e IL6, y provocaría un aumento de los factores de crecimiento Bcl2 y BDNF. También restaura los bajos niveles del transportador de DA luego de la acción de las drogas de adicción (Hashimoto y col., 2014). La NAC fue reportada efectiva en la terapia de potenciación en la depresión bipolar, en un estudio aleatorizado realizado sobre 17 pacientes, doble ciego, con una dosis de NAC de 2000 mg./día contra placebo durante 24 semanas, con alto porcentaje de respuesta para el fármaco y ninguna para el placebo (Magalhaes y col., 2011). Conclusiones Los obstáculos de las terapias monoaminérgicas en los trastornos depresivos han sido el estímulo para nuevas búsquedas terapéuticas, que desde hace unos 20 años han hecho foco en la neurotransmisión glutamatérgica con la esperanza de lograr mayor y más rápida eficacia, en especial en las depresiones resistentes y en el riesgo suicida. De todas esas búsquedas surge la ketamina como el gold standard de estos nuevos fármacos, muchos de ellos restringidos al ensayo en animales, y otros con escasa experimentación en humanos. Más allá de la marcada eficacia de la ketamina, espectacular en algunos casos, es evidente que el problema de la insuficiente persistencia de su acción terapéutica, como también el de los efectos psicotomiméticos y el de los riesgos de generar adicción, dejarían limitado su uso, no autorizado aún, a situaciones de extrema necesidad. Debe tenerse en cuenta que en la respuesta inmediata de este fármaco puede estar en juego la estimulación producida por las catecolaminas liberadas y la activación de los receptores opioides mu y kappa, lo que merece mayores estudios y desaconseja el uso de la ketamina por fuera de ensayos estrictamente controlados. Y lo que no es menos importante es el seguimiento a largo plazo, en especial de aquellos pacientes tratados con dosis repetidas, atendiendo a la posibilidad de adicciones. Pero la relevancia de la neurotransmisión glutamatérgica y la de las investigaciones dirigidas a los fármacos que actúan sobre esa neurotransmisión, de los cuales se ha presentado un reducido número en relación a todos los que se están ensayando, seguramente hará que se encuentren resultados positivos para el tratamiento de los trastornos depresivos y el de otras patologías, como las enfermedades neurodegenerativas, las adicciones y el síndrome X frágil, entre otras. Referencias bibliográficas 1) Aitken RC. Measurement of feelings using visual analogue scales. Proc. R. Soc.Med. 1969; 62(10):989-93. 2) Alt A, Nisenbaum ES, Bleakman D, Witkin JM. A role for AMPA receptors in mood disorders. Biochemical Pharmacology 2006. 71; 1273-1288. 3) Arai AC, Kesler M, Rogers G, Lynch G. Effects of the potent ampakine CX614 on hippocampal and recombinant AMPA receptors: interactions with cyclothiazide and GYKI 52466. Mol Pharmacol. 2000; 58: 802-813 4) Bartschat D K, Blaustein M P. 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