86 - D Cohen - Junio 2014

Dr. Diego

Dr. Diego Cohen también, Panksepp señala que la OXY resulta ser el agente más potente para disminuir el estrés de separación. El tercer sistema denominado sistema de deseo sexual (lust) y el cuarto sistema de cuidado maternal, se superponen de alguna manera con el circuito de alimentación y cuidado de las crías, ambos sistemas utilizan como neurotransmisores a la prolactina, OXY y endorfinas. La hipótesis evolutiva de Panksepp, sugiere que los sentimientos maternos emergen de sistemas más antiguos que mediaban antes solamente deseos sexuales. La impredictibilidad del cuidado materno y el compromiso del sistema de apego La fragmentación y la conducta de cuidado no predecible, azarosa o entrópica repercute en el cerebro en desarrollo con posibles consecuencias cognitivas y afectivas promoviendo el origen temprano de enfermedades neuropsiquiátricas que pueden manifestarse en la vida adulta (Baram y col., 2012). Esta impredictibilidad subyace tal vez a la mayoría de las EATs y por eso se la menciona en este apartado. Por sensibilidad materna en el cuidado, los autores citados más arriba, entienden la capacidad de la madre para percibir en forma precisa las señales provenientes del infante y la capacidad para responder hacia esas señales de forma rápida. La cualidad de la respuesta materna a dichas señales debe tener un grado de consistencia necesaria para satisfacer necesidades vitales de cuidado y supervivencia de la cría. Las investigaciones de Baram y col., las del grupo de Meaney (2005, 2007) y de Gross y Hen (2004) identifican las conductas maternantes de limpieza y lamido de las crías como las señales sensoriales más importantes para favorecer el desarrollo cerebral temprano. Los estudios de expresión del factor de regulación genética Fos demuestran que las mencionadas conductas maternas activan una red de circuitos neuronales que regulan la respuesta al estrés. Por cierto, los autores consideran que la firma molecular de las crías que reciben adecuado cuidado materno incluye: 1) una reducción sostenida de la secreción de CRF (por sus siglas en inglés corticotropine releasing factor) y su expresión génica correspondiente en neuronas del hipotálamo; 2) modificación de la metilación del gen para receptor a glucocorticoides en el hipocampo y mayor expresión consiguiente del receptor. En conjunto, estos cambios conducen a una respuesta más adaptada al estrés a lo largo de la vida. Estas ideas (señalan los autores) sientan las bases neurobiológicas que confirman las investigaciones de Bowlby acerca de las señales maternas como uno de los factores más importantes del ambiente que influyen en el desarrollo cerebral. El mecanismo central que consideran los autores es la respuesta adecuada al estrés inducida por la constancia y predictibilidad de los cuidados tempranos, estas conductas pueden atenuar la expresión de hormonas relacionadas con el procesamiento del estrés, reducir la respuesta al estrés y conferir resiliencia a la enfermedad depresiva en la vida adulta. Por el contrario la fragmentación y grado de azar de la conducta de cuidado determina menor grado de arborización sináptica en el hipocampo (área CA1) con el consiguiente riesgo de alteraciones cognitivas futuras. Ciertos procesos de desarrollo neuronal pueden verse influenciados incluso durante la vida intrauterina (Meaney y col., 2007), si bien no se conocen del todo estos procesos en el feto humano, se cree que podría ocurrir vía la percepción del ritmo de los latidos cardíacos maternos por parte del sistema sensorial del feto en desarrollo y por regulación hormonal o cambios en los patrones de respiración. Por otra parte, los estados de nutrición inadecuada por parte de la madre durante el embarazo (piénsese en madres que abusan de sustancias durante del embarazo o con antecedentes de trastornos de la alimentación) influyen en el feto en desarrollo condicionando las alteraciones futuras del eje hipotalámicopituitario-adrenal (HPA) mencionadas que impactan en el crecimiento y densidad del árbol dendrítico en hipocampo. En síntesis, los datos expuestos confirman que los patrones de cuidado materno basados en constancia, predicción y calidad del vínculo ejercen una influencia decisiva en el desarrollo de regiones cerebrales de procesamiento cognitivo y emocional al permitir una respuesta adaptada a situaciones de estrés futuras. Experiencias adversas tempranas: funcionamiento del eje HPA y carga alostática Las investigaciones pioneras de Hans Selye (1956) concluyeron con su propuesta del “síndrome de adaptación general”, una respuesta fisiológica repetida que se compone de tres fases: 1º reacción de alarma, mediada por cortisol y catecolaminas que tiende a la restauración del equilibrio; 2º resistencia (resiliencia), se mantiene la adaptación; 3º agotamiento si persiste el estresor o la adaptación fue muy prolongada. Previamente, Cannon (citado por McEwan, 2003) había llegado a la conclusión del principio de mantenimiento de un estado interno estable: homeostasis (basado en las investigaciones del fisiólogo francés C. Bernard). Se debe también a Selye la distinción entre un nivel de estrés aceptable y saludable, luego de un grado en el cual debido a la prolongación de la fase de agotamiento, el estrés se transforma en patología del cuerpo y de la mente, se alcanza el proceso que McEwan (2000, 2003) definió como carga alostática (véase más adelante). Para comprender estos procesos resulta necesario considerar brevemente la fisiología del sistema HPA. El eje HPA funciona y es regulado de la siguiente manera: las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN) cercanas al tercer ventrículo, liberan frente a cualquier tipo de estrés CRF y AVP, CRF facilita la liberación por parte de las células corticotropas de la hipófisis de ACTH (adrenocorticotropic hormone) esta última estimula la liberación de cortisol en humanos y otros primates y corticosterona en roedores (GC) por parte de la glándula suprarrenal que actúa sobre diversos órganos blancos, este circuito está sujeto a feedback positivo o negativo en toda su extensión desde la glándula suprarrenal tanto hacia el hipotálamo, pero puede extenderse al hipocampo y la CPF, donde se ha comprobado la existencia de receptores a MR y GC, luego existe un control descendente hipocamohipotalámo, CPF-hipotálamo. El sistema puede ser regulado en sentido positivo por parte de citoquinas proinflamatorias: interleuquina 1 (IL-1); IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFalfa). A nivel intracelular el acceso de los GC a sus receptores se encuentra determinado por: 1) una globulina fijadora de corticosteroides (CBG), que se une a GC presente en la sangre y líquido intersticial; 2) 11-ϐ hidroxiesteroides dehidrogenasa (11ϐ HSD) que metaboliza cortisol cuando éste ingresa a la célula, y 3) la bomba multiresistente a drogas (MDR) que retira el cortisol de las células. Una vez que el cortisol activa su receptor intracelular, se disocia de este y actúa en el núcleo celular, traslocado al núcleo, el receptor activado tanto interactúa con factores de transcripción por ej. factor nuclear (NF) NF-ҝ ϐ, o se une en forma directa al ADN de manera de influenciar la transcripción génica y la formación de proteínas, incluido el inhibidor de NF-ҝ ϐun potente factor antiinflamatorio (en la figura 1 se presenta un esquema integrado de este proceso). La actividad del eje resulta esencial para comprender la regulación fisiológica de gran número de procesos en los cuales intervienen los GC pero también en el procesamiento del estrés y estados asociados como la depresión, permite comprender cómo se desregula frente a situaciones traumáticas crónicas y da origen a enfermedades médicas asociadas al estrés como artritis reuma- 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:86, Junio 2014 toide, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, enfermedades cardiovasculares, ciertos tipos de cáncer y enfermedades respiratorias las cuales pueden tener como factor de riesgo la acumulación de experiencias adversas durante la infancia (Raison y Miller, 2003). El eje HPA y las EATs La investigación actual determinó claramente el rol del eje HPA en la respuesta al estrés como el mecanismo central para mantener procesos de homeostasis dinámica (alostasis). Cuando la respuesta a cierto estresor, se prolonga en el tiempo o no puede ser inhibida se llega a producir la carga excesiva de los sistemas corporales del organismo: sobrecarga alostática (McEwan, 2000, 2003). En síntesis: la alostasis es el proceso que mantiene con vida y funcionando a un organismo, por ejemplo, manteniendo la homeostasis o manteniendo la estabilidad a través del cambio y promoviendo la adaptación y el afrontamiento, al menos por un corto tiempo. Bajo condiciones que determinan un estado clínico compatible con PTSD, por ej. por la suma de una serie de experiencias adversas de origen temprano, el perfil bioquímico se caracteriza por niveles bajos de cortisol plasmático y eje HPA hipersupresor, de hecho, algunos trabajos comprueban PTSD en víctimas de situaciones traumáticas agudas que al momento del trauma presentaron niveles bajos de cortisol (Delahanty y col., 2000; Yehuda, 2001). Las investigaciones de Raison y Miller (2003) demuestran que un grupo de mujeres con historia de abuso sexual, sin depresión mayor en el momento de la evaluación, presentaban reducción de cortisol plasmático basal, y menor producción de cortisol frente a estímulo por ACTH comparadas con mujeres sin historia de abuso sexual. Estos resultados sugieren que el hipocortisolismo comprobado en las mujeres con historia de abuso puede deberse a una adaptación suprarrenal, a una exagerada respuesta al estrés a nivel de la hipófisis (ACTH) o a nivel hipotalámico (CRF) situación que como se señaló más arriba, contribuye a la sobrecarga alostática. Otra condición conocida asociada a reducción de la respuesta a GC, pero con niveles plasmáticos altos de cortisol es la depresión mayor, se considera que este desorden afectivo puede tener como factor de riesgo el antecedente de ciertas EATs (Nolte y col., 2011.). Numerosos estudios comprobaron que los pacientes con depresión mayor tomados como grupo, tenían menor respuesta a GC tanto in vivo como in vitro (Holsboer, 2000; Pariante y Miller, 2001). El test de dexametasona o su versión más moderna el test de estimulación dexemtasona/CRF comprueban in vivo que un porcentaje alto de pacientes obtienen valores elevados de cortisol plasmático y se comportan como no supresores, complementado los estudios in vivo, investigaciones in vitro comprueban que las células del sistema inmune de los pacientes con depresión mayor evaluados, exhibían menor respuesta a los conocidos efectos inmunosupresores de los GC (Holsboer, 2000). Por lo tanto, dependiendo de diversas variables de interacción gen/ambiente (GxE) en aquellos pacientes que sufrieron EATs, estas se transforman en factor de riesgo para el desarrollo de PTSD con el perfil bioquímico señalado o depresión mayor/estrés crónico con un perfil diferente tanto a nivel de regulación del eje HPA como de las vías de señalización intracelulares de respuesta a GC, aunque tanto PTSD como la depresión mayor, se comportarían como condiciones de baja señalización, ya sea por hipocortisolemia (PTSD, fibromialgia y síndrome de fatiga crónica) o por reducción intracelular de la respuesta a GC (depresión mayor), clínicamente si hay hipocortisolemia predominarían las manifestaciones clínicas de PTSD y en la depresión mayor (hipercortisolemia) por EATs se asociaría el riesgo de otras condiciones médicas derivadas de falta de respuesta a GG como ciertos tipos de tumores y enfermedades autoinmunes con componentes inflamatorios (artritis reumatoide, esclerosis múltiple) como fue señalado más arriba (Figura 2) (Miller y col., 2009; Raison y Miller, 2003). Síntesis de las investigaciones del eje HPA: niños que experimentaron maltrato Los datos obtenidos para esta síntesis provienen de la excelente revisión de McCrory y col. (2010) la cual se sugiere consultar. Ciertos estudios señalan la existencia de hipercortisolemia en niños que sufrieron maltrato mientras que otras investigaciones no pudieron confirmarlo ya que resultó difícil separar el patrón de hipercortisolemia habitualmente asociado a la respuesta a la depresión mayor y ´aislar´ el efecto adicional del maltrato como respuesta general al estrés. Se ha podido comprobar en ciertos estudios que adolescentes que sufrieron una posible experiencia adversa debido a depresión posparto severa en sus madres obtenían mayores niveles de cortisol plasmático que reflejaba riesgo de padecer depresión respecto de sus pares que no habían padecido dicha experiencia. Estudios del eje HPA en adultos que experimentaron maltrato siendo niños Los estudios señalan una disociación de la actividad del eje HPA y nivel de cortisol en función del desarrollo de PTSD o depresión mayor, hipocortisolemia más eje hipersupresor en la primera condición respecto de hipercortisolemia y eje HPA no supresor en la segunda condición. Resulta posible que el estado de actividad del eje, y en parte la patología resultante refleje distintos estados de adaptación frente a las EATs o diferente momento en la que estas se produjeron, existiendo un posible marco temporal o período crítico, el cual asociado a otras variables ambientales determinen trastornos que se hacen más evidentes durante la edad adulta. Cambios volumétricos en el cerebro asociados a estrés y EATs: alteraciones corticales y límbicas, desestructuración parcial de la organización cortical El estrés repetido (en este trabajo ejemplificado por las EATs) también tiene un impacto sobre la estructura y funcionamiento del cerebro. Dos de ellas, el hipocampo y la amígdala que están ubicadas en la profundidad del lóbulo temporal son claves para la interpretación y la respuesta al estrés. La amígdala se activa en las respuestas de miedo y le da el tono emocional a los FIGURA 1 Importancia para la psiquiatría de la sobrecarga alostática Desórdenes relacionados al estrés Modificado de Raison, C.H. y col. (Am J Psychiatry 2003, 160:1554-1565). EDITORIAL SCIENS // 11