Dr. Diego Cohen Las experiencias adversas tempranas podrían tener efectos amplios por mecanismos de hiper o hipometilación en regiones promotoras que se correlacionan en forma inversa con la expresión génica a todo lo largo del genoma impactando en los mecanismos de plasticidad neuronal. La investigación llevada a cabo por los autores canadienses, señalan alteraciones de metilación en la región promotora ALS2, lo cual conduce a menor efectividad de la transcripción, este efecto condujo a una menor expresión de ARNm en el hipocampo de aquellos pacientes suicidas y con historia de EATs (Feder y col., 2009; Labonté y col., 2012). Factores de protección frente a las experiencias adversas tempranas. El papel de la resiliencia La resiliencia puede definirse como la capacidad activa de una especie para adaptarse satisfactoriamente al estrés agudo, traumas o formas crónicas de experiencias adversas (Feder y col., 2009). Existen varios factores posibles que explican este mecanismo, desde ciertas conductas asociadas a la capacidad de afiliación y construcción de vínculos, pasando por rasgos de carácter relacionados con el optimismo y el predominio de emociones positivas, hasta mecanismos moleculares, genéticos y neurocircuitos involucrados en la capacidad de resistir o recuperarse frente a experiencias traumáticas. En este apartado se focalizará especialmente en los componentes neurobiológicos. Sistema serotonérgico y dopaminérgico El estrés agudo incrementa el turn over de serotonina (5-HT) en la amígdala, Nac y CPF de acuerdo con el receptor involucrado, la 5-HT puede originar tanto una respuesta ansiogénica como ansiolítica frente al estrés, la dopamina (DA) se encuentra involucrada en la respuesta a estímulos de recompensa o expectativa de recompensa. Mientras que las respuestas dopaminérgicas suelen reducirse frente a estímulos aversivos como aquellos que pueden provenir de EATs, la disminución de la respuesta DA puede afectar circuitos relacionados con el efecto placentero de los estímulos (circuito hedónico) lo cual facilitaría el displacer crónico y la posible tendencia a la depresión en individuos poco resilientes que sufrieron traumas tempranos (Russo y Nestler, 2013). Un ejemplo importante de los mecanismos 5-HT (que involucra al mismo tiempo la transcripción génica) es la ampliamente difundida investigación de Caspi y col. en 2003 publicada en Science acerca de la relación entre el polimorfismo en la región promotora para la síntesis del transportador de serotonina (5- HTTLPR, por sus siglas en ingles). Dicho artículo ha sido citado más de 2000 veces en el campo de la psiquiatría. Caspi y col. (2003) investigaron una muestra de población de Nueva Zelanda de varones y mujeres de 26 años, encontraron que aquellos individuos portadores de una o dos copias del alelo corto (s/s) respecto de aquellos portadores de alelos largos, codificaban para un transportador de 5-HT con menor actividad biológica, este mecanismo originaba menor eficiencia del transportador para la recaptación de 5-HT del espacio sináptico. Los individuos homocigotas con esta variante genética desarrollaban mayores síntomas depresivos y tendencias suicidas (suicidabilidad) luego de experiencias de vida que implicaban niveles altos de estrés (Feder y col., 2009). Desde esa fecha hasta 2009 se han publicado mayor número de trabajos en un intento de refutar o confirmar los hallazgos de Caspi (McGuffin y col., 2011). Se concluyó en una situación intermedia entre trabajos que refutaban parcialmente la investigación anterior, mientras otros investigadores confirmaban las hipótesis de Caspi, resultó claro que el sesgo metodológico respecto de los métodos de evaluación de las experiencias adversas (entrevistas autoadministradas frente a entrevistas semi estructuradas administradas por los investigadores) introducían cambios importantes en las conclusiones. Las primeras refutaban el trabajo de Caspi y col., mientras que las segundas lo confirmaban. El intento de introducir mayor número de variables en la relación GxE respecto de la actividad del transportador, encontró ciertas relaciones interesantes: una de ellas fue que las experiencias estresantes de vida incluyeron el maltrato infantil como paradigma de experiencia adversa temprana, concluyeron que el polimorfismo del promotor variante alelo l/l podía producir cierta protección frente a dichas experiencias traumáticas. La respuesta conductual y farmacológica a los modelos de estrés, ha sido un área de investigación intensa que abarca variaciones genéticas. Más allá de los estudios realizados en monos Rhesus, sometidos al modelo de separación temprana como iniciador de estrés, los datos en seres humanos voluntarios mostraron que en aquellos individuos portadores de la versión s del transportador, la respuesta de la amígdala derecha evaluada mediante RNMf, era mayor respecto a los portadores l. Las conclusiones preliminares, se orientan hacia una mayor reactividad al ambiente en los portadores s, lo cual permitiría ligar para estudios futuros las variables genéticas, ambientales y la respuesta farmacológica. Otro estudio de polimorfismo genético relacionado con la actividad catecolaminérgica y la resistencia frente a experiencias traumáticas proviene de las investigaciones realizadas en una de las vías de metabolización enzimática de las catecolaminas. Los investigadores encontraron que la presencia del aminoácido metionina en la posición 158 confería menor actividad funcional de la catecol-o-metil transferasa (COMT), los portadores de esta variante tenían mayor liberación de catecolaminas en respuesta al estrés, mayores niveles de ansiedad, menor grado de resiliencia frente a emociones negativas y mayor reactividad límbica frente a estímulos displacenteros (Feder y col. 2009). Sistema noradrenérgico: Las experiencias de estrés, producen mayor frecuencia de disparo de la principal fuente de norepinefrina (NE) dentro del cerebro: el locus coeruleus (LC), la mayor liberación de NE impacta en regiones que regulan las emociones, la conducta ejecutiva, la capacidad de abstracción, el procesamiento de conductas placenteras y las memorias, es decir los circuitos que parten del ATV, hacia la amígdala, Nac e hipocampo (para una descripción detallada de este circuito véase la referencia Russo y Nestler, 2013). Los intentos de administración de antagonistas ϐ adrenérgicos, arrojaron resultados dispares en referencia al tratamiento de PTSD (una de las posibles consecuencias clínicas de las EATs), se observa de acuerdo con Feder y col. (2009) que la capacidad para reducir la actividad del LC puede estar relacionada con animales más resilientes. Influencias genéticas en resiliencia: cambios en el eje HPA Ciertos polimorfismos y haplotipos en la codificación del receptor a CRF tipo I, moderan la influencia que el abuso sexual infantil tiene sobre la posibilidad de producir síntomas de tipo depresivos en la edad adulta, ciertos alelos (rs7209436 y rs24940) y haplotipos pueden facilitar un efecto protectivo mediante la regulación del punto de ajuste y finalización de la respuesta del eje HPA por modificación de receptores a GC y MC. Se encontró que cuatro polimorfismos en el gen que codifica para la proteína “chaperona” que regula la sensibilidad del receptor a GR, interactuaron con la severidad del abuso sexual y la predicción de PTSD en adultos (Feder y col., 2009). Otros péptidos relacionados con la resiliencia Neuropéptido (NPY): promueve un efecto ansiolítico, al disminuir los efectos ansiogénicos de CRF en la amígdala, hipocampo e hipotálamo. El factor más importante para la resiliencia 14 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 14:86, Junio 2014 proviene nuevamente de un estado de equilibrio entre las respuesta ansiolíticas/ansiogénicas de NPY y CRF respectivamente durante la situación de estrés (Charney, 2004). BDNF: los modelos de estrés en roedores producen disminución de la liberación de BDNF en hipocampo (puede ser revertido mediante la administración crónica de drogas antidepresivas, especialmente IRSS), el efecto dual de BDNF se presenta frente al estrés crónico, en esta situación se produce aumento de la expresión de BDNF en el Nac con la posibilidad de generar un fenotipo depresivo, se considera que los animales resilientes no muestran este aumento de BDNF. El mecanismo neurobiológico involucrado puede ser el siguiente: los ratones vulnerables al estrés, muestran mayor frecuencia de descarga de las neuronas DA que hacen input desde el ATV hacia el Nac, mayor producción de BDNF y mayores efectos en cascada de BDNF a nivel intracelular en el NAc, activación de receptor TRKB, fosforilación de la proteína AKT y disminución de la señal extracelular de las kinasas 1 y 2 (ERK 1/2). En los animales resilientes, se observa que la regulación ascendente de los canales de K+ voltaje dependientes en la neuronas DA del ATV y de esta manera regulan de forma más fisiológica la liberación de BDNF por disminución de la frecuencia de descarga con el consiguiente menor efecto postsináptico de BDNF. Discusión En este artículo se intenta presentar en forma integrada los mecanismos moleculares generales del efecto tanto temprano como tardío (en la adultez) de la EATs, se enfoca luego como dichos mecanismos se relacionan con niveles emergentes de regulación a nivel neurofisiológico y neuroanatomico (procesamiento bottom-up y top-down). Este articulo no intenta ser una revisión del amplio campo de las EATs, se propone dar cuenta de una visión sistémica de dichas experiencias, las posibles consecuencias para el individuo y los mecanismos mediante los cuales a pesar de haber sufrido EATs algunos no desarrollan patologías severas o bien logran recuperarse a pesar del ambiente particularmente adverso (resiliencia). Las EATs afectan sistemas de regulación de la homeostasis, mediante la modificación del punto de ajuste de la actividad de uno de los servomecanismos necesarios para procesar el estrés, el eje HPA, resultado de esto puede originarse hipercortisolemia y exceso de CRF situación que llevaría a posible daño de regiones cerebrales que procesan memoria (hipocampo), funciones ejecutivas y de pensamiento abstracto (CPF), emocionales (circuitos córtico – talámicos - amigdalinos) y aquellos que intervienen en la capacidad del individuo para representar la vida mental en función de creencias, pensamientos, deseos y todos aquellos estados mentales reflexivos acerca de uno mismo y los demás conceptualmente abarcados bajo el concepto de mentalización o teoría de la mente. De los expuesto más arriba surge la hipótesis que las EATs pueden desorganizar la estructura y el funcionamiento de regiones cerebrales implicadas en estos procesos tales como el núcleo amígdalino, la CPF y las áreas relacionadas con el lenguaje. Se han señalado las evidencias que involucran regiones de la corteza cerebral y el gran centro de conexión entre la áreas representado por el CC, ciertas investigaciones citadas, consideran mediante la comprobación por imágenes la disminución del volumen de la CPF, por lo tanto, resulta posible una dificultad tanto para representar, simbolizar y verbalizar experiencias adversas crónicas y muy severas como las que podrían resultar del abandono temprano y posterior crianza sustituta carente de afecto o el haber estado expuesto durante largo tiempo a un ambiente familiar altamente hostil y violento. La desorganización cortical que deviene de estas experiencias tiene particular interés ya que impactan en sistemas que se encuentran en desarrollo como ocurre durante los primeros años de vida y luego en la adolescencia, se desprende de las alteraciones descriptas el compromiso posible de la cognición (memoria y pensamiento en términos generales) y del procesamiento emocional dos de las tres grandes salidas de procesamiento de la mente (y el cerebro). Las consecuencias clínicas que derivan de estas experiencias, se pueden considerar factores de riesgo ambientales para el desarrollo de trastornos mentales severos: 1) trastorno depresivo; 2) trastorno por ansiedad; incluido sus dos mayores exponentes el PTSD y el trastorno por estrés agudo; 3) trastornos de la personalidad y 4) psicosis. Todos estos desórdenes pueden complicar aún más aquello que fue dañado dando lugar a un proceso intergeneracional que perpetua las situaciones adversas e impacta en el nivel psicosocial. Resulta interesante considerar, no obstante, que un porcentaje no determinado de individuos podrían recuperarse ya sea por la capacidad de autoregulación de los sistemas afectados (véase apartado sobre resiliencia) o más frecuentemente por la presencia de vínculos que “reparen” las EATs como sugieren los trabajos de Meaney (2005, 2007) y Gross (2004) respecto de la alta conducta maternante como una condición necesaria para regular el sistema HPA en forma adecuada frente al estrés. Los cambios genéticos de acuerdo con los trabajos de Caspi se “convierten” en un buen protector frente al riesgo de suicidio si algunos individuos presentan polimorfismos que faciliten el funcionamiento efectivo de la bomba de recaptación de 5-HT. Las evidencias parecen concluir que un buen vínculo temprano contribuye a regular la respuesta balanceada de los sistemas de estrés, especialmente el eje HPA y la regulación de la liberación de CRF y el efecto de este péptido sobre el nivel del hipocampo y la CPF, la actividad de cortisol parece ser también de gran importancia, ya sea por exceso de señalización (y consiguiente falla en la finalización de la respuesta al estrés) como defecto en la señalización y consiguiente dificultad para procesar el estrés no se podría inhibir la actividad de mediadores inflamatorios que favorece el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes. El efecto de las EATs, afecta al cuerpo/mente y continúa mediante una forma de transmisión no genética que puede afectar a sucesivas generaciones, resulta primordial reconocer sus efectos para lograr tratamientos adecuados. FIGURA 3 Representación esquemática del sistema neuronal de resiliencia CPFm= DA= Nac= DMD= CPFob= Glu= CAMP= EMTS= ATV= PTSD= -Neuronas DA → “Lectura” de expectativas de recompensa s → Frecuencia de descarga en función de la predictibilidad de recompensa. Falta una proyección GLU de Hipocampo a accumbens -Estrés agudo y crónico → Inducción de la transcripción en Nac de la proteína de Rta. de fijación relacionada en CAMP que facilita un estado de anhedonia persistente en PTSD y DMD (condiciones asociadas a EMTS). EDITORIAL SCIENS // 15
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