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87 - M Zorrilla Zubilete - Agosto 2014

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Rol de la acetilación y metilación de histonas en una nueva generación de antidepresivos

Dra. María

Dra. María Zorrilla Zubilete bro. Curiosamente, el aumento de la acetilación H3 y la disminución de los niveles de HDAC2 se observan en el Nac de humanos deprimidos. Sin embargo, estos cambios parecen ser adaptativos porque una infusión local de los inhibidores de HDAC en el NAc, o la inhibición local de la HDAC2 a través de la sobreexpresión de un mutante dominante negativo de la enzima, ejercen potentes acciones de tipo antidepresivo en varios ensayos de comportamiento. Además, la administración local de un inhibidor de HDAC produce un patrón de cambios de expresión génica en el NAc que era algo similar a la observada con el tratamiento con fluoxetina sistémico. El estrés crónico por derrota social induce aumentos más transitorios en los niveles de acetilación H3 general en otras regiones cerebrales, como el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal medial, y estos efectos también pueden ser adaptativo porque los inhibidores de HDAC se comportan como los antidepresivos cuando se administran en estas regiones (Covington y col., 2011). Sin embargo, otros grupos han observado disminución de los niveles de acetilación H3 en el hipocampo después de estrés crónico y la reversión de estos efectos por un tratamiento con imipramina (Hollis y col., 2010). Sin embargo, varios grupos han demostrado efectos de tipo antidepresivo de los inhibidores de HDAC tras la administración sistémica (Tsankova y col., 2006); tales inhibidores no tienen ningún efecto sobre las conductas similares a la depresión en ratones no estresados (Schroeder y col., 2007). Por consiguiente, estos estudios sugieren que los inhibidores de HDAC muestran algún potencial como agentes antidepresivos nuevos. Sin embargo, la falta de especificidad de los inhibidores utilizados, y su capacidad limitada para penetrar en el cerebro, son las principales advertencias que deben ser consideradas. Dada la falta de isoformas de HDAC-específicas del cerebro, parece poco probable que los inhibidores de HDAC tengan una aceptable seguridad y especificidad para ser desarrollados para el tratamiento de la depresión. Actualmente, se sabe poco sobre los genes específicos en los que los cambios inducidos por el estrés en la acetilación de histona puedan mediar dicha regulación en conductas de tipo depresivas. El estrés crónico con derrota social regula una baja transcripción en el hipocampo de BDNF y esta regulación a la disminución se revierte por un tratamiento con antidepresivo (Tzankova y col., 2006). Es necesario trabajos adicionales para identificar, de manera amplia en el genoma, los muchos otros genes implicados en la mediación de los efectos de tipo antidepresivo en los niveles de acetilación de histonas en varias regiones del cerebro límbico. Regulación de la metilación de histonas en adultos sometidos a estrés La derrota social crónica, coincidente con el aumento sostenido de la acetilación H3 en el NAc como se señaló anteriormente, provoca una disminución global en los niveles de H3K9me2, que es una marca represiva mediada a través de regulación de la HMTs asociado G9a y la proteína G9acomo (Covington y col., 2011). Por el contrario, la sobreexpresión de G9a en el NAc, aumenta los niveles de H3K9me2 y promueve la capacidad de recuperación del estrés e induce respuestas de tipo antidepresivo. Un producto génico que contribuye a estos efectos es Ras, una pequeña GTPasa de la cascada de señalización de ERK. Curiosamente, las dos adaptaciones asociadas con la activación de genes (H3K9me2 reducida y el aumento de acetilación H3) ejercen efectos opuestos en el comportamiento. Una explicación es los diferentes genes que se ven afectados por estas modificaciones. El estrés crónico también altera los niveles de metilación de las histonas en el hipocampo. Se han observado efectos diferenciales en los niveles globales de H3K4me3, H3K9me3 y H3K27me3 dentro de diferentes subregiones del hipocampo en respuesta al estrés por inmovilización agudo o crónico (Hunter y col., 2009). La discusión anterior pone de relieve la necesidad de realizar evaluaciones a escala de todo el genoma y de cambios en la cromatina, lo que permitirá la identificación de los mecanismos hasta ahora desconocidos implicados en el estrés y relacionados con los trastornos y la acción antidepresiva. Regulación epigenética por estrés en etapas tempranas de la vida Durante el desarrollo, el cerebro es sensible a los cambios ambientales, como el cuidado de los padres y a los eventos estresantes. La estimulación cognitiva puede conducir a efectos amplios sobre la estructura y función del cerebro, por lo tanto, pueden influir en la función cognitiva y afectiva en los niños, adolescentes y adultos jóvenes (Shonkoff y col., 2009). El maltrato, el abandono y el trauma durante la infancia aumenta el riesgo de depresión y de ansiedad y trastornos de abuso de sustancias, así como el riesgo de convertirse en un padre abusivo (Lupien y col., 2009). Por el contrario, las formas más leves de estrés pueden promover la resiliencia. Tal regulación bidireccional durante la vida temprana en la susceptibilidad a las enfermedades relacionadas con el estrés en la edad adulta probablemente esté mediada por alteraciones estables en la estructura de la cromatina de genes específicos en el cerebro. Los estudios longitudinales revelaron cambios en la metilación del ADN en las células epiteliales bucales que se asociaron a la adversidad temprana (Essex y col., 2011), aunque cómo tales cambios se relacionan con la función del cerebro permanece aún desconocido. Varios modelos animales claramente han identificado la reprogramación epigenética de la expresión génica como un mecanismo estable durante las primeras experiencias de vida, el estrés en particular y la atención materna, afecta a las respuestas del individuo que se expresan más tarde en la vida en la adultez (Bale y col., 2010). Uno de los procedimientos más utilizados para inducir el estrés en la vida temprana en los roedores es la separación periódica materna durante la vida postnatal temprana. Está caracterizada por alteraciones fisiológicas a largo plazo y 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 14:87, Agosto 2014 alteraciones en el comportamiento, incluyendo elevados niveles de glucocorticoides e hiperactividad del eje HPA en respuesta a nuevas situaciones de estrés en la adultez. Murgatroyd y col., (2009) informaron que la arginina vasopresina (AVP) tiene una mayor expresión en el PVN inducida por separación maternal. Además de tener un papel en la homeostasis del agua, la AVP es un regulador clave del eje HPA. La AVP es secretada por neuronas de los núcleos PVN y, en conjunto con el CRF, regula la liberación de hormona adrenocorticotropina (ACTH) (Lolait y col., 2007). El estrés en la vida temprana activa la proteína quinasa II calcio / calmodulina dependiente (CaMKII) y la fosforilación en la serina MeCP2-438 (S438) en PVN, lo que conduce a la liberación de MeCP2 desde el gen AVP. Este proceso se asocia con la activación del gen Avp y el aumento de la reactividad del eje HPA, que se mantiene en la edad adulta. Sin embargo, la inducción de genes Avp no se acompaña de una activación de CaMKII persistente y de la fosforilación de MeCP2-S438. Más bien, la activación de quinasa y la fosforilación de MeCP2 son seguidos por una desmetilación del promotor del gen Avp. Presumiblemente, tanto la activación de CaMKII y la fosforilación de MeCP2 ejercen efectos transcripcionales más allá del gen Avp, es por eso que aún sigue siendo un foco de futuras investigaciones. Del mismo modo, las ratas recién nacidas que están expuestos a malos cuidadores durante las primeras semanas postnatales inducen un aumento significativo en la metilación del ADN en regiones reguladoras (exones IV y IX) del gen de BDNF en la corteza prefrontal y el hipocampo, lo que se mantiene de manera persistente es la disminución del BDNF en la corteza prefrontal pero no hipocampo (Roth y col., 2009), tal regulación de la vida temprana de la expresión de BDNF podría influir en la vulnerabilidad a nuevas situaciones de estrés en la vida adulta. Aunque el papel causal de la metilación del ADN en la regulación transcripcional durante el desarrollo postnatal del cerebro ha sido cuestionada (Edwards y col., 2010), estos estudios de estrés-vida temprana demuestran que metilación del ADN es un mecanismo ideal, al menos desde un punto de vista heurístico, para generar cambios en el potencial transcripcional. El estrés en la vida temprana también puede modificar los niveles de acetilación de histonas a través de cambios en las HDAC. La separación de la madre en ratones BALB / C disminuye los niveles de HDAC en el cerebro anterior adulto, que conduce a un aumento concomitante de lisina acetilada H4 (Levine y col., 2012). La activación de las HDAC y la disminución resultante en H4 acetilada empeora el efecto del estrés, lo que sugiere que la reducción observada en la expresión de HDAC es un proceso adaptativo positivo. En los roedores, la atención materna tiene efectos a largo plazo sobre las respuestas conductuales y endocrinas al estrés en la descendencia. El cuidado materno para la rata neonata se mide por la frecuencia de lamidos a las crías y por el aseo a ellas (LG). Este comportamiento de (LG) es la principal fuente de estimulación táctil que regula la respuesta endócrina, cardiovascular y de comportamiento (Zhang y Meaney, 2010). La variación en la conducta maternal es un fenómeno natural, que puede tener efectos a largo plazo sobre los sistemas neuronales que regular el aprendizaje y la memoria, la neuroplasticidad y las respuestas emocionales y de estrés. De hecho, diferentes niveles de cuidado materno pueden profundamente influir sobre los niveles hipocampales de GR, afectando por lo tanto la regulación del eje HPA por estrés. Como adultos, los hijos de las madres con alto LG muestran incrementos de expresión de GR en el hipocampo y, por lo tanto, una mayor regulación de la retroalimentación negativa por los glucocorticoides en comparación con los animales adultos criados por las madres con bajo LG. Este perfil de expresión en los niveles de GR se ha trazado inversamente a los niveles de metilación en el promotor del gen GR. Los niveles inferiores de metilación mejoran la accesibilidad del promotor para factores de transcripción y proteínas reguladoras de la cromatina, como la proteína de unión a CREB (CBP) (Weaver y col., 2007). Todos los efectos del alto maternaje (alta LG) pueden revertirse en la descendencia adulta por infusión intracerebroventricular de L-metionina, que actúa como un grupo dador de metilos. Del mismo modo, la infusión de la tricostatina A, un inhibidor de HDAC revierte los cambios inducidos por el bajo maternaje (bajo LG) (Zhang y Meaney, 2010). Estos resultados demuestran una vez más la interacción entre la metilación del ADN y de las histonas y muestran que los cambios en el epigenoma establecidos por el medio ambiente durante el desarrollo temprano pueden revertirse mediante enfoques farmacológicos en adultos haciendo hincapié en la plasticidad de la regulación de la cromatina en el cerebro adulto. Otros comportamientos también dependen de las interacciones madre-hijo. La atención materna es una línea materna de transmisión de comportamiento que está mediada en parte por la alteración a largo plazo de la expresión de la oxitocina en el área hipotalámica medial preóptica (MPOA) y está regulada por el estrógeno (Champagne, 2008). Una necesidad importante en el campo es extender estos estudios de AVP, GR, y ERa para identificar presumiblemente muchos más genes adicionales cuya metilación puede contribuir aún más a estos fenotipos conductuales. Es necesario seguir trabajando para caracterizar los efectos funcionales de estos y muchas otras modificaciones de promotor observadas en la vulnerabilidad al estrés en toda la vida. Por lo general, existen decenas a cientos de dinucleótidos CpG en la codificación de regulación y de un gen dado regiones, y la combinación de on (CpG desmetilación) y (metilación CpG) señales de off en cada sitio CpG que produce un metiloma complejo para cada gen. Debido a cambios en la mutilación en distintas regiones de un gen podría ejercer diferentes efectos funcionales. Aún falta mucho por conocer acerca de los patrones de metilación del ADN en genes neuronales. EDITORIAL SCIENS // 23

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