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9 - JP García, LC Millán - Mayo de 2010

Prolongación farmacológica del QT y “Torsade de Pointes”

farmacología

farmacología cardiovascular 9 | Mayo de 2010 relación riesgo/beneficio (77). La mesoridazina, un metabolito de la tioridazina, cuyo potencial para incrementar el intervalo QT presenta un comportamiento dependiente de la dosis (21, 78, 79). Pimozida es un antipsicótico derivado de la difenilpiperidina con reconocidos efectos adversos a nivel cardiovascular entre los cuales se incluye la prolongación del QT, fundamentalmente a dosis tóxicas. El riesgo de desarrollar alteraciones cardiovasculares se ve incrementado con coadministración de fármacos inhibidores del CYP450-3A4. El Committee of Safety of Medicines durante el período de 1971 a 1995 recibió 40 reportes, de los cuales 16 eran arritmias fatales, por lo cual estableció limitaciones en su empleo (8, 66, 80). El potencial cardiotóxico de la ziprasidona fue relacionado a la dosis. Por esto y el consecuente riesgo vital que trae aparejado, está contraindicada en pacientes con antecedentes de prolongación del QT, arritmias, infarto de miocardio reciente o insuficiencia cardíaca descompensada. En pacientes predispuestos puede ser la causa de muerte súbita. Posibilidad que, entre los nuevos antipsicóticos, sólo parece existir con la ziprasidona (59, 65, 67, 80). El haloperidol es un antipsicótico frecuentemente empleado en el tratamiento de cuadros de agitación y delirio, pero se debe tener en cuenta que este ostenta, además, acción cardiotóxica. Si bien posee una mejor tolerancia hemodinámica y cardíaca comparado con otros neurolépticos, su uso fue asociado con el alargamiento del intervalo QT corregido, a la frecuencia cardíaca (QTc) y TdP. Presenta alta afinidad por el canal de potasio (hERG) del músculo cardíaco y presenta sobre él una potente actividad antagonista; y como es sabido, el bloqueo de este canal es una de las causas del síndrome de QT largo adquirido. A altas dosis por vía intravenosa este fármaco presenta un alto riesgo de desarrollan Torsade de pointes; esto es más factible que ocurra en pacientes que reciben más de 50 mg en 24 horas; pero hay reportes que vinculan la aparición de esta arritmia tras dosis de 7.5 mg. Algunos autores sugieren que, para desarrollar un episodio de Torsade de pointes inducido por haloperidol, es necesaria la administración de altas dosis en cortos períodos de tiempo (>35 mg en 6 hs). El riesgo de desarrollar TdP tras la administración de haloperidol es mayor si el intervalo QTc es superior a 500 ms, y aumenta si además existe enfermedad renal, hepática, cardíaca, diabetes, alteraciones iónicas, abuso de drogas o toma de otros medicamentos (81). A finales de la década de 1990 O’Brien y colaboradores reportaron un caso de prolongación del intervalo QT y Torsade de pointes luego de 55 minutos de la administración intravenosa de 80 mg de haloperidol (dosis acumulada en 7 días: 915 mg) en una paciente de 41 años, sin antecedentes que favorecieran el desencadenamiento del cuadro. El electrocardiograma presentaba una prolongación del intervalo QTc de 610 ms (76, 82). El droperido, un neuroléptico y analgésico opioide, derivado de la butirofenona. Posee claras similitudes estructurales con el haloperidol y propiedades antieméticas, sedantes y antipsicóticas que pueden persistir por hasta 12 horas. El droperidol ha mostrado in vitro ejercer un efecto similar a los antiarritmicos clase III sobre las fibras de Purkinje a una baja concentración de 0.01–1 mcM, y fue reportado como causante de TdP en pacientes que lo habían recibido como premedicación anestésica y el riesgo se incrementa de forma dependiente de la dosis (83). El fabricante (Janssen-Cilag) en el período comprendido entre 1993 y 1999 recibió 72 notificaciones que asociaban el empleo del fármaco con casos de prolongación QT, arritmias ventriculares graves y muerte súbita. Motivada por estas notificaciones y sin que ninguna agencia regulatoria se pronunciara oficialmente la compañía anunció, a finales del año 2000, el retiro voluntario del fármaco del mercado mundial (15). Interacciones farmacológicas de antipsicóticos Dado que la mayoría de los antipsicóticos posee un cierto efecto quinidínico que se ve reflejado en una prolongación del intervalo QT y QTc, la coadministración con antiarrítmicos del tipo I, los cuales actúan a este nivel, puede incrementar el riesgo de arritmias ventriculares graves y potencialmente letales. Este grupo de fármacos posee metabolización hepática y primordialmente por la vía del CYP450-2D6, por lo que el uso concomitante con otros fármacos que empleen la misma vía metabólica puede, potencialmente, implicar modificaciones en las concentraciones plasmáticas del antipsicótico y predisponer a la aparición de eventos adversos. Este aspecto fármacocinético repercute en la práctica clínica, ya que con frecuencia, pacientes bajo tratamiento a largo plazo con antipsicóticos son susceptibles de recibir cursos cortos de otros fármacos que también pueden prolongar el intervalo QT y que, además, emplean la misma vía metabólica. En el mercado fármaco-psiquiátrico fueron introducidos nuevos antipsicóticos que comparten con la tioridazina la capacidad de provocar alargamiento del intervalo QT. Si bien es cierto que la enjuiciada fenotiacina puede aumentar el QTc a valores mayores que otros fármacos que comparten ese espacio terapéutico, los prescriptores y las autoridades sanitarias competentes no deben dejarse seducir por los que dicen ser menos agresivos, cuando su tránsito por las decisiones terapéuticas pueden estar cargados de falsa sensación de seguridad (risperidona, clozapina, olanzapina, flufenacina, haloperidol y pimozida). En un estudio retrospectivo en el que participó una cohorte de 482.000 pacientes y se analizaron 1.487 casos de muerte súbita confirmó que los pacientes en tratamiento con antipsicóticos a dosis mayores a 100 mg/día de tioridazina o su equivalente presentaban un incremento de sus probabilidades de fallecer por muerte súbita de 2.4 veces, y de 3.53 veces en aquellos con enfermedad cardiovascular grave previa (15). En tanto otros autores señalan que la polifarmacia y el tratamiento combinado de fármacos de antipsicóticos y antidepresivos determinan una prolongación significativa del QT en comparación con la monoterapía. Es conveniente realizar un estrecho seguimiento de aquellos pacientes que están bajo tratamiento combinado y fundamentalmente en aquellos que presentan, además, factores de riesgo asociado (84). Otros psicofármacos Bupropion: es frecuente observar, tras una sobredosificación, una prolongación moderada del QTc (>440 ms), sin embargo esto no es el resultado de un potencial cardiotóxico intrínseco. Una investighación en la cual se estudiaron los electrocardiogramas de 17 pacientes con promedio de edad 27 años con sobredosis intencional, con dosis promedio de 3.8 g. Se observó taquicardia en 14 de los 17 pacientes e hipertensión en 8 pacientes (47%). No hubo informes de hipotensión ni de arritmias. El QTc fue significativamente aumentado 461 milisegundos (SD 34 mseg) en los 17 pacientes con sobredosis de bupropión comparados con el grupo control. El segmento QT sin corregir no fue diferente al de los controles. Trece de los 17 casos tuvieron un QTc >440 mseg. Es de suma importancia que se interprete cuidadosamente el intervalo QTc en casos de sobredosis de agentes que causen una taquicardia significativa (>100 cpm) (85). Citalopram es un fármaco inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina que también fue vinculado como causante de la prolongación del intervalo QT y QTc tras la ingesta de dosis supraterapéuticas. Este efecto tendría una frecuencia mayor que los demás integrantes de su grupo en condiciones similares. Para algunos autores este efecto es responsable de las muertes vinculadas con sobredosis de citalopram (86). Metadona: se trata de un analgésico opiáceo sintético derivado Editorial Sciens | 13

del difenilheptano, agonista puro de los receptores por lo que produce analgesia supraespinal, depresión respiratoria, euforia y sedación moderada. Es un fármaco ampliamente utilizado en el tratamiento de la adicción a la heroína y el dolor crónico desde hace más de 3 décadas. En general, es bien tolerada, tiene escasas reacciones adversas y, hasta hace poco, eran desconocidos sus efectos cardíacos. De hecho, en 2001, la Food and Drug Administration suspendió la vigilancia sobre los tratamientos con metadona por considerarla segura y se recomendó expandir y flexibilizar el tratamiento de la dependencia a la heroína con este fármaco. Aunque algunos grupos de expertos no incluyen el tratamiento con metadona como causa de prolongación del intervalo QT y otros sólo consideran improbable esta posibilidad, recientemente se han comunicado varios casos de taquicardias polimórficas en relación con el tratamiento con dosis elevadas de metadona. Desde 2002, se publicaron varios casos de alteraciones del ritmo cardíaco en pacientes en tratamiento con altas dosis de metadona, una dosis media de 330 mg al día, pero que en algunos casos era superior a 600 mg al día. También el derivado de metadona, levacetilmetadol, fue relacionado con arritmias ventriculares y fue retirado en abril de 2001. La Agencia Suiza de Medicamentos revisó las 272 notificaciones recibidas, asociadas con metadona, desde 1990 hasta 2003; 42 de estas notificaciones (15,4%) estaban relacionadas con alteraciones del ritmo cardíaco, incluidos casos de TdP y síncopes. En estudios experimentales se ha encontrado que la metadona puede afectar a múltiples parámetros de la función cardíaca mediante varios mecanismos. La estimulación de los receptores opiáceos tiene un efecto cronotrópico negativo, que es un conocido factor predisponente de TdP. Además, in vitro, la metadona inhibe la corriente rectificadora de los canales de potasio I (HERG) o corriente Ikr prolongando el potencial de acción de las células cardíacas y, en consecuencia, el intervalo QT. Este último es el mismo mecanismo que explica la prolongación adquirida del intervalo QT provocada por la administración de otros fármacos. En concordancia con estos resultados, en estudios clínicos posteriores se ha demostrado que la iniciación del tratamiento con metadona en pacientes adictos a la heroína se sigue de una prolongación significativa del intervalo QT. Los factores que se han identificado con un aumento del riesgo de alteraciones del ritmo cardíaco son: Patologías cardíacas, alteraciones electrolíticas o situaciones que favorezcan estas alteraciones, interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas inhibición del CYP3A4, alteración de la función hepática (87-91). Sibutramina: es un fármaco inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina indicado para el manejo de la obesidad. En marzo de 2002 fue retirada del mercado italiano tras la confirmación de 2 muertes de causa cardiovascular y unas 50 reacciones adversas entre las que se incluían taquicardias, 14 | Editorial Sciens arritmias e hipertensión. Tras esta suspensión, en junio de ese mismo año, las agencias regulatorias de mayor renombre y peso a nivel mundial (Health Canadá, FDA y The European Committee for Proprietary Medicinal Products -CPMP-) dieron el visto bueno al fármaco tras concluir que el balance riesgo-beneficio era favorable. Pero, desde esa fecha hasta la actualidad, fueron reportados varios casos de prolongación del QT en pacientes bajo tratamiento con sibutramina. De estos reportes uno presentaba genotipo predisponente para presentar un síndrome de QT largo congénito, otro de ellos estaba en tratamiento conjunto con cisaprida. Es de destacar que, de forma inicial, parece lógica la contraindicación a modo de prevención en pacientes con QT prolongado o en aquellos que están en tratamiento con otros fármacos que prolongan este intervalo (92). Proquinéticos El cisapride es un agente proquinético utilizado especialmente en niños y ancianos para el tratamiento del reflujo gastroesofágico y los trastornos de la motilidad gastrointestinal, empleado comúnmente en combinación con otros fármacos con el fin de incrementar el vaciado gástrico. Fue el fármaco más vinculado a eventos de TdP entre 1993 y 1999. El mecanismo de acción por el cual determina un alargamiento del intervalo QT es a su alta afinidad como antagonista del IKr. La seguridad de su utilización comenzó a cuestionarse con la publicación, en 1995, del primer caso de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) y la aparición de arritmias ventriculares con la administración del fármaco en dosis elevadas en un adulto (93). Un año después, Lewin y colaboradores describieron el primer caso pediátrico (94). En los Estados Unidos, en abril de 2000, la Food and Drug Administration (FDA) y el fabricante retiraron el fármaco del mercado, autorizándolo exclusivamente en un programa de investigación (95). En julio de 2000, la Agencia Española del Medicamento restringió su uso, calificándolo como fármaco de «diagnóstico hospitalario» y aconsejando la realización de un electrocardiograma (ECG) y la determinación de electrolitos en suero y parámetros de función renal antes de su administración (96). En Corea, el primer país donde se aprobó su uso, el fabricante lo retiró del mercado en octubre de 2000 (97). En tanto que en Argentina la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) en junio de 2006 dispuso la suspensión preventiva del registro, la elaboración, la comercialización, la distribución y la dispensación de especialidades medicinales de administración oral que contengan este principio activo a excepción de las presentaciones en gotas pediátricas con concentración no mayor a 1 mg/ml (98). Fue comercializado durante doce años en noventa países con un total estimado de 190.000.000 de tratamientos. En este lapso se reportaron 524 casos que lo vinculaban a trastornos cardíacos (prolongación QT, 177 casos; arritmias ventriculares graves, 308 casos; y muerte súbita, 39 casos). Entre TABLA 2 Factores de riesgo que contribuyen a la prolongación del intervalo QT en pacientes bajo tratamiento con fármacos que potencialmente pueden prolongar el QTc Factores de riesgo Mecanismos Sexo femenino. Edad (adulto mayor). Trastornos electrolíticos. Sínd. QT largo congénito Infarto agudo de miocardio. Insuficiencia cardíaca. Miocardiopatía. Miocarditis. Síndrome de Kawasaki. Taquicardias o bradicardias. Coadministración de fármacos que prolongan el QTc o con potencial cardiotóxico. Medicación concomitante. Insuficiencia hepática. Diabetes, Obesidad, Hipotiroidismo. Accidente cerebrovascular, infección, trauma. El intervalo QT es mas largo en mujeres que en hombres por diferencias genéticas en el número de canales de K por efecto de los estrógenos y el mayor intervalo QT en la línea de base en comparación con el hombre (115, 116). Enfermedad coronaria; polifarmacia. Hipokalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia potencian la arritmogénesis por prolongación del QT (118). Asociado a TdP y muerte súbita. Trastornos en la repolarización ventricular (117). Bradicardia y bloqueo auriculoventricular que acentúa los efectos del bloqueo de la corriente de IKr (119). Posible potenciación de la prolongación del QTc. Interacciones a nivel del CYP450 con incremento de los niveles plasmáticos del fármaco potencialmente tóxico. Trastornos electrolíticos o afecciones cardiovasculares. Disfunción SNA.

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