Farmacogenética y farmacogenomia en hipertensión
arterial: perspectivas terapéuticas y nuevas fronteras
FIGURA 1 Determinantes
FIGURA 1 Determinantes epidemiológicos de la hipertensión arterial Selección natural de adaptación metabólica a la hambruna Presiones sociales Sociedad indusctrial Factores hereditarios Exceso en dieta calorías y sal Obesidad Personalidad y estrés emocional Consumo de alcohol Falta de ejercicio Trastorno en la respuesta vascular Diabetes o intolerancia a los carbohidratos Expansión del volumen vascular Reactividad cardiovascular Aumento de catecolaminas Activación del SNA Aumento de la resistencia periférica Gasto cardíaco Vasodilatación focal Hipertensión arterial Modificado de Friedman GD. Primer of Epidemiology, 1994. en virtud de la evidencia provista por estudios realizados en grandes poblaciones de pacientes con diferentes predisposiciones hereditarias y, por lo tanto, la respuesta individual a un medicamento específico no se puede predecir con facilidad. Como resultado, el manejo tradicional de la hipertensión ha consistido en la aplicación del método de “ensayo y error”, en donde los pacientes eran inicialmente medicados y, de no obtener una eficacia terapéutica, se planteaba la rotación o el agregado de otro fármaco. En este contexto, las drogas antihipertensivas no sólo deben disminuir la presión arterial sino también reducir las complicaciones cardiovasculares, del sistema nervioso central y las renales, características de la condición hipertensiva. La farmacogenomia es la rama de la Genética humana que se ocupa de estudiar los determinantes hereditarios en la respuesta a las drogas. Los términos farmacogenomia y farmacogenética se utilizan a menudo como sinónimos, pero la farmacogenomia alude a las posibilidades que emergen del enfoque genético amplio para comprender los efectos de la herencia sobre cualquier fenotipo, lo que quizás permita descubrir las influencias aditivas o sinérgicas de genes múltiples sobre los efectos de las drogas. La disponibilidad de nuevas y más veloces tecnologías génicas ha hecho que sea posible estudiar cómo contribuyen distintos loci a la modulación de la expresión de la respuesta a una droga, por lo que el término “farmacogenomia” (estudio multi loci o dentro del genoma de los genes que afectan la respuesta) es preferible al clásico “farmacogenética” (un gen ® una respuesta farmacológica). La potencialidad de la farmacogenomia como herramienta reside en su capacidad para predecir la respuesta de un paciente a un fármaco disponible, previamente a su administración. Este enfoque racional significa realizar una predicción individualizada basada en las variantes genéticas conocidas como polimorfismos de nucléotido único (SNP). Conceptos básicos El dogma central de la farmacogenomia es que la respuesta de un paciente a un determinado fármaco está influida por las variaciones en las proteínas codificadas por el genoma. Los mecanismos por los cuales estas proteínas determinan el efecto de una droga pueden ser farmacocinéticos y farmacodinámicos. 18 | Editorial Sciens El enfoque farmacodinámico hace hincapié en blancos tales como las enzimas o los receptores de membrana, o bien las vías de señalización posreceptor u otros mecanismos intracelulares por los cuales las drogas producen cambios (modificaciones) en la función celular. Por ejemplo, los efectos del agonista b-1 adrenérgico isoproterenol en el nódulo sinusal sobre la frecuencia cardíaca puede resultar afectado por variables cuali o cuantitativas en alguno de los productos genéticos de señalización de la droga. Por su parte, los mecanismos farmacocinéticos determinan la llegada del fármaco a su destino por los procesos de absorción, distribución, así como su metabolismo o excreción (Figura 2). Históricamente, los estudios de farmacogenética se han basado sobre los polimorfismos de gen único (SNP) que afectaban el metabolismo de una droga y demostraban una herencia de tipo mendeliano. Posteriormente, los investigadores descubrieron que los seres humanos podían ser clasificados en “metabolizadores rápidos” o “metabolizadores lentos”, no solamente respecto de drogas específicas sino también de familias enteras de fármacos. Un ejemplo de tal polimorfismo es la hidroxilación del inhibidor adrenérgico debrisoquina a través del citocromo P- 450 (CYP), 2D6. En la década de 1980 los investigadores descubrieron que la capacidad individual de metabolizar la debrisoquina, a su vez, predecía el metabolismo de otros medicamentos que utilizaban las mismas vías metabólicas. Aquellos individuos que eran metabolizadores lentos de la debrisoquina también presentaban un tiempo de eliminación aumentado de drogas tales como los betabloqueantes (propranolol, metoprolol). El descubrimiento dedeterminantes genéticos únicos del metabolismo de drogas sentó las bases racionales de la farmacogenética clásica y los loci de importancia son, en muchos de los casos, FIGURA 2 Farmacocinética Polimorfismos genéticos • Transportadores • Unión a proteínas plasmáticas • Metabolismo Farmacodinamia • Receptores • Canales iónicos • Enzimas • Moléculas inmunes
farmacología cardiovascular 9 | Mayode2010 enzimas de la familia CYP, la superfamilia de enzimas que integra el metabolismo de fármacos de “fase I” (oxidación e hidroxilación) (Figura 4). Alrededor de media docena de CYP están involucrados en la mayoría de las hidroxilaciones de las drogas utilizadas terapéuticamente: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Las enzimas que metabolizan las reacciones de fase II catalizan el agregado de sustituyentes a través de procesos tales como la acetilación, la metilación, la sulfatación y la glucuronidación. Un ejemplo importante en la hipertensión es la N-acetilación de la hidralazina por la N-acetiltransferasa 2 (NAT-2); los acetiladores “lentos” eliminan la droga tan lentamente que se constata un aumento de la eritematosis lúpica inducida por drogas. Esta variabilidad en los procesos de fases I y II influye directamente en el metabolismo de varias drogas antihipertensivas utilizadas en la actualidad, incluidas las ya mencionadas. La genotipificación de los loci responsables de estos hechos no se efectúa frecuentemente en la práctica clínica, en parte debido a la gran variedad de polimorfismos existentes en aquellos loci que pueden influir en la actividad enzimática. Un caso particular es el del CYP2D6, para el cual fueron descriptos numerosos polimorfismos inactivadores (pérdidas de función como el truncamiento prematuro) o activadores (ganancia de funciones como la duplicación en tándem). En el caso de muchas drogas, el metabolismo per se quizás no sea el principal determinante de su eficacia. Las respuestas a las drogas probablemente reflejen la influencia de numerosos factores, tanto hereditarios como ambientales, antes que el efecto de una enzima. Es más, el ejemplo de los betabloqueantes revela que, si bien estos fármacos pueden diferir en sus propiedades farmacocinéticas (en especial la t 1/2 plasmática), los miembros de una misma clase de drogas antihipertensivas se distinguen muy poco en su capacidad de disminuir la presión arterial cuando se los administra en dosis convencionales. Con las dosis más altas, las curvas dosis-respuesta se hacen más aplanadas y la eficacia máxima es similar para las drogas del grupo. En este aspecto, la concentración plasmática de una droga puede no correlacionarse con su eficacia. Dicho de otro modo, la respuesta a un fármaco es en parte atribuible a eventos que ocurren luego de la llegada del fármaco a la biofase. Por este motivo, las investigaciones actuales de los factores de predicción genéticos de eficacia farmacológica se centran en los efectos farmacodinámicos y los loci candidatos. Polimorfismo de nucleótido único (SNP) El genoma humano ha puesto de manifiesto que, dado un par de individuos comparables, el 99.9% de las posiciones de los oligonucleótidos que componen sus ADNs son idénticas, y solamente el 0,1% restante establece la diferencia, variabilidad o polimorfismo genético. Esta variabilidad determina dos problemas médicos críticos: la distinta predisposición de los individuos a padecer enfermedades y la respuesta heterogénea a los medicamentos, tanto en eficacia como en seguridad. De ahí que el estudio del polimorfismo genético sea uno de los temas centrales de la investigación actual. Del 0,1% de diferencia o variabilidad genética, la mayor parte (90%) se debe a polimorfismos de un único nucleótido (Single Nucleotide Polymorphism, SNP), el 10% restante corresponde sobre todo a polimorfismos de longitud, de los cuales los microsatélites son los más importantes, especialmente en neoplasias tales como el cáncer de colon. Se calcula que si se compara la secuencia de dos muestras de ADN pertenecientes a dos seres humanos, se encontrará un SNP cada 1.000-2.000 nucleótidos. Se destaca el hecho de que existen alrededor de 3 mil millones de nucleótidos en el genoma humano, lo cual representa la existencia de 1.6-3.2 millones de SNP. Debido a su distribución irregular a lo largo de todo el genoma, su gran número, su estabilidad y su fácil detección con técnicas automatizadas, son excelentes marcadores genéticos y ha sido posible construir “mapas de alta densidad de SNPs” de todo el genoma humano. En 1999 se constituyó el SNP Consortium, alianza formada por diez importantes empresas farmacéuticas, una institución –The Welcome Trust– institución sin fines de lucro y cinco centros académicos asociados con el Proyecto del Genoma Humano. Su fin fue establecer un mapa de alta densidad de SNP con el objetivo dedesarrollar procedimientos de diagnóstico y terapéutica de base genética. Este Consortium es una institución sin fines de lucro, y está obligada a facilitar de forma gratuita sus resultados. Más de 2.1 millones de SNPs fueron depositados en una base de datos pública con acceso desde internet (http://www.snp.cshl.org). El principal uso del mapa de SNP es servir de base para conocer la contribución individual de cada gen a las enfermedades que tienen bases complejas y que involucran varios genes, la predisposición a padecer enfermedades y la distinta respuesta a los fármacos. En resumen, los SNP son variantes de la secuencia del ADN que posiblemente resulten de errores en la replicación, en la cual un nucleótido es sustituido por otro del mismo grupo, típicamente una purina por otra (A¬®G) o entre pirimidinas (C¬®T) (Figura 3). Los SNP pueden influir en la respuesta de un individuo a un fármaco de diferentes maneras. Por ejemplo, un polimorfismo en el nivel de la región codificadora de un gen (SNP codificador) puede resultar en una alteración cualitativa de la estructura proteica (y, por lo tanto, de la función) si los SNP codificadores cambian los aminoácidos especificados por el codón (denominado “no sinónimo” o SNP codificador de reemplazo). Se ha estimado que, aproximadamente, el 20-30% de los SNP codificadores no sinónimos pueden resultar en una alteración de la función de una proteína. Aún los polimorfismos que ocurren en las regiones no codificadoras del ADN pueden ser de importancia, de modo tal que estos SNP puedan ocurrir en motivos cruciales del ADN para una transcripción adecuada, el corte y empalme correctos o la traducción eficiente del ARNm. Estudios clínicos previos de farmacogenética en hipertensión: sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Desde el principio de la década de 1990, la mayor parte de los estudios farmacodinámicos farmacogenéticos en hipertensos se centralizaron en los genes que codifican para los elementos del SRAA. Dos ejemplos de polimorfismos que fueron estudiados en pobla- FIGURA 3 Estructura del ADN Editorial Sciens | 19
