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91 - A Sánchez Toranzo - Abril 2015

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Grupo Z: hipnóticos no benzodiazepínicos

Dra. Adriana

Dra. Adriana Sánchez Toranzo, Dra. Federica Hansen, Farm. Scolari Mariano El zaleplon sufre un importante primer paso hepático por lo que es el fármaco que menor biodisponibilidad presenta de los tres (30 %). En el caso del zolpidem y la zolplicona, la biodisponibilidad supera el 70 %. La eszopiclona es metabolizada por CYP3A y CYP2E1. La vida media es prolongada con respecto a las otas drogas- Z,llega a 6,1hs en individuos jóvenes sanos y se prolonga más tiempo en gerontes, en casos de insuficuiencia hepática o cuando se la administra con algún inhibidor del CYP3A. Estas características farmacocinéticas hacen que la eszopiclona mantenga el tiempo total del sueño, pero también pueda mantener somnolencia matinal (Greenblatt DJ, Zammit GK, 2012). Efectos adversos De los efectos adversos reportados al momento actual se observan algunos comunes a todo el grupo Z, otro son característicos de cada fármaco en particular. Efectos adversos en general Los hipnóticos no benzodiacepínicos presentan, por lo que se observa con el paso del tiempo de utilizarlas como fármacos para el insomnio, algunos efectos adversos semejantes a las benzodiacepinas como: Tolerancia Hay evidencias de tolerancia con todas las drogas Z, semejante a triazolam. Dependencia La dependencia de las drogas Z es semejante a la que presentan las benzodiacepinas en cuanto a que se asocia con la cantidad y tiempo de administración de estos fármacos. Es interesante ver que el riesgo de desarrollar adicción no solamente se basa en la tolerancia y plazo de los tratamientos, sino tambien influye como factor de riesgo la preocupación por el tratamiento y las consecuencias somáticas por parte del paciente al momento de consumirlas. Este factor es necesario considerarlo al momento de proponerse un plan de deshabituación ya que estos perfiles clínicos impactan en la evolución (Guerlais M1, Grall-Bronnec M, Feuillet F et al, 2015). Infecciones Reportes de metaanalisis aportan datos significativos que sugieren la probabilidad del aumento de riesgo de contraer infecciones cuando se toman hipnóticos es de 44 % en relación a grupos placebo en un tiempo de exposición media de 36 días. Los datos se confirman con el uso de zolpidem, zopiclona y eszopiclona. La literatura actual no aporta explicación certera de las causas del exceso de reportes de infecciones en los pacientes que reciben estos hipnóticos. Se deben realizar estudios de mayor especificidad para confirmar datos (Montenarh D, Hopf M, Maurer HH et al., 2014). Se proponen diferentes hipótesis al respecto como que los hipnóticos perjudican la vigilancia inmune, que deterioran la limpieza oral por las secreciones durante el sueño sobre todo durante las horas de concentraciones máximas de la droga en sangre, se observó una disminución en la deglución de saliva. Este proceso también podría afectar la limpieza esofágica de reflujo. Hay datos que las benzodiacepinas producen aumento de la acidez durante el sueño a causa de la relajación del esfínter esofágico que también pueden influir en el aumento de la probabilidad de aspiración e irritación de la mucosa nasal y paranasal. Todos estos datos hasta ahora tienen una evidencia limitada. Mortalidad El aumento de la mortalidad se asocia de manera directa al aumento del número de accidentes que padecen las personas que consumen este grupo de fármacos (Weich S, Pearce HL, Croft P et al., 2014). El riesgo es mayor en personas de edad avanzada (Berry SD, Lee Y, Cai S, 2013). El uso en exceso con fines criminales de este grupo de drogas se observó sedación y coma para lo cual el tratamiento de sostén fuesuficiente para la recuperación del paciente. La muerte por el uso único de estas drogas no es frecuente; si ocurre, generalmente es porque el individuo la asoció a otras sustancias o fármacos, especialmente depresores del sitema nervioso central.En los estudios forensesel consumo de las drogas Z se detectan en fluídos (sangre, orina, saliva) por medio de la técnica de espectometría de masa de cromatografía-líquidos. Zaleplon y zolpidem tienen una amplia redistribución en los tejidos luego de la muerte (Gunja N, 2013). Zolpidem Sus acciones sobre el sueño son (Jufe G, 2012): • Disminución de la latencia del inicio del sueño. • Aumento del tiempo total de sueño, a expensas de un aumento de la etapa II del sueño no-REM. • En dosis de hasta 10 mg/día no afecta las etapas III y IV del sueño no-REM. En dosis mayores prolonga las etapas II, III y IV del sueño no-REM, disminuye la latencia para el sueño REM y su duración. Prescripción e indicaciones La indicación es como hipnótico para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Dado que su vida media es corta, es eficaz en el insomnio de conciliación o de despertares en la primera mitad de la noche (Pergolizzi, Jr. JV, Taylor, Jr. R, 2014). La dosis promedio es de 10 mg, aunque el rango de dosis es de 5 a 20 mg por noche. En pacientes menores de 65 años con insomnio agudo se comienza con 5 o 10 mg, que se pueden aumentar si es necesario. En mayores de 65 años se recomienda comenzar con 5 mg, llegando a un máximo de 10 mg. El zolpidem de liberación prolongada (CR) fue aprobado por la FDA para el manejo del insomnio de mantenimiento 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:91, Abril 2015 sin restricción de tiempo. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. De forma general, la duración puede variar desde unos pocos días hasta dos semanas, con una duración máxima de cuatro semanas si se incluye la retirada gradual del tratamiento (Mandrioli R, Mercolini L, Raggi MA. et al., 2012). Precauciones a. Debe tomarse justo antes de acostarse ya que el efecto hipnótico aparece a los 30 minutos. b. Advertirle al paciente acerca del riesgo en el uso de vehículos o maquinarias en el inicio del tratamiento. Los datos muestran que los niveles en sangre de zolpidem pueden permanecer lo suficientemente altos a la mañana siguiente a su uso nocturno como para afectar las actividades que requieran atención, incluyendo la conducción. Esta característica está más presente en la formulación de liberación prolongada y es más frecuente en las mujeres por su metabolismo más lento que los hombres (Kräuchi K, Cajochen C, Werth E, 1999). c. Historial de drogodependencia. d. Insuficiencia renal: dado que se elimina mayoritariamente por vía urinaria, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional renal. e. Porfiria: su metabolización hepática puede potenciar la síntesis de determinadas enzimas como la sintetasa del ácido delta-aminolevulínico, que puede dar lugar a aumento de porfirias, lo que provoca la exacerbación de la enfermedad. f. Reacciones de fotosensibilidad: no es recomendable una exposición prolongada al sol ante el riesgo de que puedan porducirse manifestaciones de fotosensibilidad. g. Se han reportado casos de reacciones anafilácticas como angioedema, por lo que se recomienda no volver utilizarlo si se producen tales reacciones. h. Embarazo y lactancia: zolpidem está clasificado en categoría C (utilizar con precaución si los beneficios superan a los riesgos). Respecto de la lactancia, el zolpidem pasa a leche materna en cantidades muy bajas (Wang LH, Lin HC, Lin CC et al., 2010). Contraindicaciones • Absolutas: - insuficiencia hepática grave. - hipersensibilidad al fármaco. • Relativas: - alteraciones respiratorias. - miastenia gravis. Efectos adversos Los efectos adversos específicos del zolpidem son: Funciones cognitivas Amnesia, empeoramiento de la concentración y en eficacia en la toma de decisiones. Como consecuencias con el zolpidem se observó mayor incidencia de amnesia anterógrada, accidentes automovilísticos y discapacidad por esta causa (Stranks EK, Crowe SF, 2014). Alucinaciones Los reportes de efectos adversos del zolpidem incluyen alucinaciones, amnesia (Andrade C, 2002). Alteraciones en el sueño Episodios de parasomnias, sonambulismo acompañado de incoherencias en el habla y posterior amnesia (Singh H, Thangaraju P, Natt NK et al., 2015). Tolerancia Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia de la droga. Dependencia Se reporta una dependencia más severa de los usuarios de zolpidem y un bajo nivel de necesidad del uso y de preocupación sobre el abuso, como creencia asociada al consumo de este hipnótico. Puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad, tensión, intranquilidad, confusión, irritabilidad, mareos, ataques de pánico. En los casos graves se puede llegar a síntomas tales como despersonalización, hiperacusia, calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones. Para evitar el insomnio de rebote por la posibilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote si se finaliza bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta la supresión definitiva. Glaucoma: hay reportes sobre posibles efectos adversos vasculares con el uso de zolpidem. En patologías como glaucoma en la que los pacientes tienen mayor dificultad fisiológica en la conciliación del sueño por incapacidad de generar vasodilatación distal y riesgo de isquemia vascular en las que existe una deficiencia vascular el uso de zolpidem se asoció con el aumento del riesgo (Mozaffarieh M, Flammer J, 2013). Debido al uso cada vez más extendido del zolpidem y los reportes de esta nueva gama de efectos adversos la comunidad de Taiwan estableció un control estricto de la prescripción en los que los profesionales deben reportar a la Taiwan Consumer Drug Safety platform de la Taiwan Food Grug Administration, la cantidad de zolpidem prescripto a cada paciente en los tres meses anteriores a la consulta. Si bien no se confirma la asociación directa por la complejidad de la enfermedad, los datos al día de hoy plantean la necesidad de monitorear este efecto adverso (Yi-Hao Ho, Yue-Cune Chang, Wei-Cheng Huang et al., 2015). EDITORIAL SCIENS // 27

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