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91 - D Serrani - Abril 2015

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Uso de asenapina en pacientes con trastorno límite de personalidad: ensayo abierto (open-label)

Dr. Daniel

Dr. Daniel Serrani Introducción Asenapina es un antipsicótico atípico de segunda generación aprobado por la FDA para el tratamiento de esquizofrenia y el trastorno bipolar especialmente los episodios maníacos en el trastorno bipolar I y también para los trastornos depresivos. En la tabla 1 se ofrecen las indicaciones y dosis aprobadas (Catts et al, 2012; Grande et al, 2015). Asenapina (Figura 1) es un agente farmacológico antipsicótico que presenta una alta afinidad por diversos receptores, incluyendo antagonismo serotoninérgico 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6 y 5HT7; adrenérgico a1A, a2A, a2B y a2C, y dopaminérgico D3 y D4. Su perfil fármaco-dinámico se esquematiza en la figura 2. Al igual que otros antipsicóticos atípicos, asenapina exhibe una afinidad por los receptores D2 con una destacable afinidad serotoninérgica en la relación 5HT2A/D2. Aunque es similar a clozapina en su alta afinidad para una variedad de receptores diferentes, no tiene afinidad apreciable por los receptores muscarínicos, con la proporción más alta en la FIGURA 1 Estructura química de asenapina relación de afinidad entre receptores D2 y los M1, M2, M3 y M4. La mayor afinidad de asenapina para receptores 5HT2A en relación con los receptores D2 le da su «atipicidad», mecanismo encargado de la mayor selectividad de los antipsicóticos atípicos que representa un menor potencial de extrapiramidalismos. Además, el antagonismo de los receptores 5HT2A, que conduce a un aumento de la actividad de la dopamina en la corteza prefrontal cerebral, también se ha indicado como un posible mecanismo para la mejora de la cognición (Huang et al, 2014). Los resultados de estudios preclínicos reflejan un aumento dependiente de la dosis de dopamina cortical y del hipocampo, además de un incremento de noradrenalina y acetilcolina, comparables a los efectos descritos previamente para clozapina y quetiapina (Tarazi et al, 2013). Estos efectos podrían asociarse también a una cierta acción antidepresiva. La evidencia emergente indica que el antagonismo del receptor 5HT6 puede ofrecer beneficios para cognición y que el antagonismo 5HT7 puede conferir beneficios para el control de la ansiedad y del estado de ánimo, así como también en cognición. Del mismo modo, el antagonismo de asenapina de receptores a-adrenérgicos también se ha indicado para mejorar los síntomas negativos y cognitivos por el antagonismo de los receptores a2, mientras que la mejora en los síntomas positivos es a través de los receptores a1 indican que el antagonismo de los receptores D3 pueden ayudar a mejorar los síntomas negativos y cognitivos (Mauri et al, 2014). En estudios preclínicos con monos, asenapina ha producido una mejora sustancial en las funciones ejecutivas, que se han mantenido FIGURA 2 Perfil fármaco-dinámico de asenapina TABLA 1 Dosis de asenapina aprobadas para los distintos trastornos psiquiátricos Indicación Dosis de comienzo Dosis recomendada Esquizofrenia Tratamiento agudo en adultos Mantenimiento adultos Trastorno bipolar (manía) Manía bipolar en adultos-monoterapia Asenapina 5 mg sublingual 2 veces x día Asenapina 5 mg sublingual 2 veces x día por 1 semana Asenapina 10 mg sublingual dos veces x día Asenapina 5 mg sublingual 2 veces x día Asenapina 10 mg sublingual 2 veces x día Asenapina 5-10 mg sublingual dos veces x día Dosis máxima Asenapina 10 mg sublingual 2 veces x día Asenapina 10 mg sublingual dos veces x día Asenapina 10 mg sublingual dos veces x día 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:91, Abril 2015 tras un período de dosificación a largo plazo (Jentsch et al, 2006; Shahid et al, 2009). Por otro lado, otros estudios en ratas han mostrado que el tratamiento crónico con asenapina ejerce, de forma dependiente de la dosis, efectos cerebrales de tipo glutamato inotrópico. La escasa afinidad de unión de la asenapina por el antagonismo M3 reduce la potencialidad de los efectos adversos anticolinérgicos y del síndrome metabólico asociados a olanzapina y clozapina. Otro efecto de la asenapina, compartido con el resto de antipsicóticos atípicos, es la inducción del aumento de la dopamina en el núcleo accumbens, en comparación con la región central (Huang et al, 2008). El perfil farmacológico de asenapina descrito se podría traducir en beneficios clínicos específicos para el tratamiento del TLP, pero esto no se ha confirmado con estudios aleatorizados. Asenapina se presenta en forma sublingual, y muestra una biodisponibilidad ideal del 35 %, siempre que su absorción no interaccione con líquidos ni alimentos, principalmente grasos, en un rango variable de tiempo (de 10 minutos a 4 horas) respecto a su administración. Presenta una farmacocinética de tipo no lineal en relación con la dosis. Administrando el rango recomendado de 5-10 mg en dos tomas diarias, la exposición al fármaco aumenta 1,7 veces en caso de doblar la dosis. La vida media oscila entre 13,4 y 39,2 horas. El metabolismo de asenapina es fundamentalmente hepático a través de los citocromos CYP1A2, principalmente, CYP 3A4 y CYP2D6, en menor grado, a pesar de que este último puede adquirir relevancia clínica en caso de combinación de asenapina con otros antipsicóticos atípicos CYP2D6 dependientes, principalmente clorpromazina, olanzapina, clozapina, perfenacina, quetiapina, risperidona, sertindol y tioridazina. No se encontraron correlaciones significativas entre el aclaramiento de creatinina y la exposición a asenapina en la insuficiencia renal. Por otro lado, a pesar de que en casos de insuficiencia hepática leve o moderada no se vio afectada la exposición a asenapina, la insuficiencia hepática grave produjo un aumento de la exposición de 7 veces. El tabaquismo no se ha asociado a cambios en la exposición de asenapina (Citrome et al, 2014). En cuanto al TLP es una patología que ocurre en, por lo menos, el 1 % de la población. Los síntomas son estresantes tanto para el paciente como para los familiares. Esta patología ha sido descripta como un patrón continuo, que comienza en la adultez temprana y aparece bajo numerosas condiciones; demuestra inconsistencias en las relaciones interpersonales, auto percepción y el humor que se acompaña de impulsividad prominente (Siever & Davis, 1991). Hay una lucha continua por evitar el abandono así como los comportamientos repetitivos con relación a suicidio, fluctuaciones del humor, sentimientos continuos de vacío y soledad, enojo excesivo, ideación paranoide y algunas veces signos severos de disociación (Skodol et al, 2002). Los síntomas listados como criterios diagnósticos en el DSM IV, tales como inestabilidad afectiva, ideación paranoide transitoria, impulsividad, y enojo intenso así como síntomas de la serie psicótica también se observan en otras patologías psiquiátricas para las cuales la medicación ha resultado útil. Los clínicos generalmente consideran al TLP como una patología de difícil tratamiento, sin embargo, en los últimos años los tratamientos psicosociales como la terapia dialéctica comportamental y la terapia en esquemas se han mostrado muy eficaces, también los tratamientos combinados psicofarmacológicos y psicoterapéuticos (Giesen-Bloo et al, 2006; Bellino et al, 2015; Soler et al, 2005). Los representantes de la mayoría de los grupos farmacológicos se han evaluado en pacientes con TLP y se reportan resultados positivos con respecto a los antidepresivos IRSS e IRSN (Rinne et al, 2002) así como los estabilizadores del humor incluyendo litio (Bellino et al, 2005), Carbamacepina Blumer et al, 1988), Oxcarbacepina Bellino et al, 2005), Valproato (Hollander et al, 2005), Lamotrigina (Green, 2003; Preston et al, 2004), antipsicóticos atípicos incluyendo clozapina risperidona, Olanzapina y quetiapina y aripiprazol (Swinton, 2001; Rocca et al, 2002; Bogenschutz et al, 2004; Black et al, 2014; Geoffroy et al, 2012; Bellino et al, 2006). En general, como grupo farmacológico estos ensayos han tenido resultados positivos. Por el lado de asenapina, no ha sido tan estudiada en este trastorno. En un estudio reciente observacional para evaluar la seguridad tolerabilidad y eficacia de asenapina en una serie de casos de TLP durante un periodo de 8 semanas, se vio que 8 individuos completaron el estudio y mostraron una mejora significativa en CGI-BPD (P

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