Views
4 years ago

93 - NM Zelaschi y col. - Agosto 2015

  • Text
  • Antipsychotics
  • Rodriguez
  • Gaitan
  • Zelaschi
  • Prolactina
  • Paliperidona
  • Psico
  • Valores
  • Receptor
  • Clozapina
  • Receptores
  • Hprl
  • Aumento
  • Niveles
  • Dosis
  • Pacientes
  • Risperidona
Los efectos hiperprolactinémicos de la risperidona

Dr. Norberto Mario

Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez La risperidona es un derivado del benzisoxazol. Es un antagonista puro sin ninguna propiedad agonista: tiene un efecto potente combinando antagonismo serotoninérgico y dopaminérgico; posee alta afinidad por el receptor de serotonina (5HT) (K1=0.16nM) y lenta disociación del mismo (VM=31 min.). A la vez, posee una alta afinidad por el receptor D2 (K1=3.13nM) con una rápida disociación (VM=2.7 min). Es 2.5 veces más potente in vivo que el haloperidol en antagonizar el vómito provocado por la apomorfina en perros, lo cual es considerado un efecto periférico mediado por el receptor dopaminérgico D2 (Leysen, 1988). Su farmacocinética fue estudiada exhaustivamente en 12 voluntarios humanos del sexo masculino luego de aplicarles 1mg / d por diversas vías (IM, IV y oral); posee una biodisponiblidad del 66 % y una VM de 20+/- 2 ½ horas. Se metaboliza en el hígado en el sitio alicíclico del anillo [pirimidínico (9-OH-risperidona) N-deakilacion en el nitrógeno piperidínico y 7- hidroxiliación también en el sitio alicíclico. Los primeros estudios farmacocinéticos sugirieron que la 9-OH-risperidona es equipotente en relación a la risperidona y los otros metabolitos no exhiben propiedades farmacológicas significativas. Inicialmente se consideró a su vez que la suma de risperidona más 9-OH-risperidona daría cuenta de la respuesta farmacológica luego de administrar risperidona. Después se aclarara que este concepto fue modificado. En voluntarios humanos se observa una concentración promedio máxima de prolactina (PRL) (aproximadamente de 40 ng / ml) luego de la administración de 1 mg de risperidona y corresponde a 7ng / ml de risperidona más 9-OHrisperidona; este efecto neto sobre el aumento de la PRL duplica al que produce el haloperidol (Huang, 1993). En el caso de los antipsicóticos de segunda generación (APSG) la afinidad absoluta por el receptor DA2 y 5HT no tiene importancia crítica, pero si la modificación balanceada sobre la función dopaminérgica y serotonérgica. Un cociente de relación 5HT2/D2 mayor a un valor neto de 1.12 es característico de los APSG. Se ha sugerido que muchas drogas pueden mostrar rasgos clínicos de atipicidad (pocos síntomas extrapiramidales, sin aumento de los niveles de PRL, si poseen en los experimentos in vitro al menos 10 veces más alta afinidad por los receptores 5HT2 que por los receptores D2. Esto se traduce en el estudio in vivo de los pacientes utilizando la tomografía de emisión de positrones (PET) en la ocupación preferencial de receptores 5HT2 en oposición a la ocupación de los receptores D2. La clozapina, la risperidona, y la olanzapina muestran más alta afinidad por los receptores 5HT2 que por los receptores D2 in vitro, pero el orden de magnitud preciso en clínica no ha sido completamente esclarecido. En los tejidos animales o en los receptores humanos clonados, la clozapina, mantiene la más alta relación 5HT2/D2 (20 veces mayor afinidad por receptores 5HT2 que por receptores D2), con relación a la risperidona (11 veces) y a olanzapina (12 veces) (para una revisión ver, Zelaschi 2003). Efectividad A comienzos de la década del noventa se informó sobre la importancia clínica que reviste el antagonismo del receptor D2 en la mejoría de los síntomas psicóticos comparando la risperidona con el haloperidol. Estas conclusiones fueron extraídas en base al análisis de dos estudios amplios y fundamentales, el primero realizado sobre pacientes esquizofrénicos con exacerbación de sus síntomas y el segundo en pacientes esquizofrénicos estabilizados. En otro estudio multinacional la risperidona provoco una mejoría en la sintomatología positiva y negativa de la esquizofrenia comparada con placebo y controles activos. La risperidona parece ser superior a los neurolépticos (NP) en pacientes refractarios, un metaanálisis posterior demostró que a dosis entre 4 a 8mg / d tiene un efecto significativo sobre los síntomas negativos, definidos por una reducción del 20 % o mayor reducción en el puntaje total de la escala PANSS, en relación a los controles activos tratados con haloperidol, zuclopentixol o perfenazina (Conley, 2000). Un metaanálisis reciente evalúo 15 antipsicóticos (en los cuales se incluyó el haloperidol) mostró que la risperidona, la olanzapina y la amisulpirida, después de la clozapina, son más eficaces que las otras 9 drogas, aparte de la paliperidona y la zotepina (SD desvíos medio estándar; 0.56, 0.59, 0.66 respectivamente) (Leucht 2013). Consecuencias sobre el organismo de la elevación de la PRL por tiempo prolongado La PRL, una hormona hipofisaria usualmente asociada al desarrollo mamario y a la lactancia, se ha vuelto un tópico importante, no solo en psiquiatría sino en el campo del cáncer de mama, la osteopenia y la agregación plaquetaria. El aumento en la liberación de PRL, habitualmente inhibida por la dopamina, es un efecto adverso de los antipsicóticos que ejercen un antagonismo sobre el receptor D2; pueden observarse síntomas como: ginecomastia, galactorrea, disfunción sexual, infertilidad, oligomenorrea y amenorrea. En otros casos en cambio, no se observa sintomatología clínica detectable. Actualmente, los investigadores se encuentran intentando establecer potenciales consecuencias a largo plazo de la hiperprolactinemia crónica, como la osteopenia y el riesgo de cáncer. Los agentes farmacológicos que pueden tener como blanco el sistema dopaminérgico hipotalámico o los receptores dopaminérgicos hipofisarios pueden ser asociados a niveles elevados de concentraciones plasmáticas de PRL. Entre estos agentes se incluyen los fármacos antagonistas dopaminérgicos, antidepresivos, agentes deplecionantes de dopamina y algunas hormonas. Los antipsicóticos convencionales y algunos atípicos son potentes bloqueantes de los receptores D2, y por lo tanto, llamados también agentes incrementadores de PRL. Otros antipsicóticos atípicos tienen baja potencia bloqueante D2 o son agonistas parciales, y los aumentos de los valores de PRL son raros con estos agentes. Específicamente, la amisulpirida y la risperidona se asocian con niveles plasmáticos de PRL sustancialmente más elevados cuando se comparan con clozapina, olanzapina, ziprasidona, quetiapina y aripiprazol. Perkins, por ejemplo, en una revisión analizó comparaciones disponibles directas e indirectas y concluyó que los niveles de aumento de PRL plasmática asociado a la risperidona fueron hasta 10 veces más elevados cuando se lo compara al aripiprazol. Otros estudios hallaron que tanto la risperidona como la amisulpirida aumentan las concentraciones de PRL en pacientes con 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 esquizofrenia o trastorno bipolar, y un estudio sugirió que los niveles elevados de PRL podrían darse hasta en un 75 % de los pacientes medicados con potentes antagonistas D2 (Perkins, 2004). Como explicaremos luego, parece ser que las mujeres serían más afectadas que los hombres; más abajo describiremos en detalle que la PRL elevada resultante del tratamiento con la risperidona podría estar asociada con la 9-OH-risperidona, un metabolito activo de la risperidona. El metabolito 9- OH-risperidona, investigado como el antipsicótico atípico paliperidona, está también asociado a niveles elevados de PRL plasmática. Diagnóstico de hiperprolactinemia Los valores normales de PRL rondan los 10 – 25 mcg / L en mujeres y 10 – 20 mcg / L en hombres. Estos niveles hacen un pico durante el sueño de fase REM y en la mañana temprano. Estos valores también pueden verse elevados luego del ejercicio físico, de las comidas, durante el acto sexual y en el estrés agudo. El embarazo también incrementa los valores de PRL plasmática. Por todo esto, las mediciones de PRL deberían idealmente registrarse bajo condiciones no estresantes y en ayunas. Los valores que señalan clásicamente muchos autores para determinar PRL se han basado en el estudio de los tumores hipofisiarios y ha sido habitualmente definida como valores de PRL > 100 mcg / L. Sin embargo, hay una amplia variación. Además de los antipsicóticos, existen otros disparadores de HPRL, como el hipotiroidismo o los anticonceptivos orales. Las manifestaciones clínicas de HPRL pueden manifestarse aún cuando los valores de la hormona son relativamente bajos, por ejemplo, solamente entre 60 y 100 ug / L, pero la rapidez en el cambio y además, el grado del cambio son dos factores que pueden influenciar la aparición de los síntomas de HPRL; por ejemplo en una persona cuya PRL basal es de 8ug / L un incremento de 5 veces (80ug / L) como consecuencia del tratamiento puede ser suficiente para que aparezcan los síntomas. Sin embargo, paradójicamente otras personas con un nivel basal de 80ug / l pueden no manifestar síntoma alguno. De manera que la relación que existe entre los niveles absolutos de PRL y la aparición de efectos adversos pueden variar con las condiciones genéticas del sujeto y, tal vez, con otros factores que todavía no son completamente bien comprendidos. Manifestaciones de HPRL según el sexo: Síntomas en mujeres: • Oligomenorrea. • Amenorrea. • Infertilidad. • Disminución de la libido. • Abortos espontáneos recurrentes. • Galactorrea. Síntomas en hombres: • Infertilidad asociada a descenso de la producción espermática. • Galactorrea. • Ginecomastia. • Disminución de la libido o de la potencia sexual. • Reducción de la masa muscular. Debido a la HPRL prolongada, tanto hombres como mujeres pueden desarrollar osteopenia. Además, habría una relación entre HPRL sostenida crónicamente y el riesgo aumentado para cáncer mamario, endometrial e incremento en la agregación plaquetaria, lo cual podría ser un factor de riesgo para enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, estas relaciones deberían ser probadas en humanos. Mientras esta revisión se focaliza en pacientes adultos, se deberá tener en cuenta que la PRL puede afectar la maduración puberal y el desarrollo en adolescentes. La HPRL asociada a bloqueantes D2 puede inhibir la función gonadal, lo que en teoría podría ocasionar un retardo en el desarrollo sexual. Sin embargo, en un análisis combinado de 5 estudios con 700 niños (de entre 5 y 15 años) tratados con la risperidona por un período de por lo menos un año, no se encontraron efectos adversos sobre el crecimiento (Henderson, 2008). Muchos de los efectos a largo plazo del aumento de la PRL son aún desconocidos. El hallazgo reciente del receptor de PRL en placas de ateromas en las arterias coronarias en sujetos sanos indica el probable rol en la enfermedad cardiovascular (Bushe 2003). Los efectos adversos en niños y adolescentes pueden ser especialmente prominentes por ser una población más vulnerable. Se dispone de mayor evidencia científica con risperidona; en la actualidad existen demandas contra los laboratorios fabricantes de APSG por el desarrollo de ginecomastia en niños varones y la FDA (Federal Drug Administration) han prevenido al respecto con drogas como risperidona, olanzapina, ziprasidona y quetiapina (Perkins, 2004). Mecanismos de la hiperprolactinemia causada por los antipsicóticos La PRL es una molécula con potente actividad biológica, por otra parte, en la actualidad a través de investigaciones recientes los mecanismos fisiopatológicos de la HPRL prolongada comienzan a ser mejor comprendidos. La PRL posee 300 funciones biológicas, de modo que no sorprende que hayan surgido recomendaciones a los clínicos a fin de que se monitoree la PRL. Las células lactotróficas constituyen entre un 30 y un 50% de la población celular de la glándula pituitaria y los de las zonas más internas responden más a la dopamina y los de las zonas más externas a la tirotrofina explicando esto último porque en el hipotiroidismo se observe hiperprolactinemia. La dopamina (DA) es el mayor regulador de la secreción de PRL y el elevado tono de secreción basal es única entre todas las células endocrinas (Bushe, 2010). Existen diferencias en los valores fisiológicos de la PRL entre el hombre y la mujer, siendo los valores más elevados en esta última en el periodo fértil y asemejándose a los del hombre durante la menopausia. Las mujeres tratadas con AP y con PRL elevada parecen ser más proclives a desarrollar HPRL que el hombre y alcanzan valores más altos durante el tratamiento. Esto puede ser explicado por la acción de los estrógenos que elevan los niveles séricos de PRL y aumentan la respuesta a los estímulos de la PRL. Los estrógenos también aumentan el número de células lactotróficas de la pituitaria anterior y actúan sobre el hipotálamo disminuyendo el contenido de DA (Veselinovic, 2011). EDITORIAL SCIENS // 21

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015