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93 - NM Zelaschi y col. - Agosto 2015

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Los efectos hiperprolactinémicos de la risperidona

Dr. Norberto Mario

Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez Todas las drogas AP que tienen la capacidad de bloquear receptores D2 están en alguna medida asociadas con el aumento de la PRL; y este efecto está directamente asociado a la supresión del efecto del neurotransmisor DA sobre el alto tono secretorio basal del lactotrofo. Por esto, la amplia variación entre todos los APSG en incidir sobre los valores fisiológicos de la hormona depende, en última instancia, de su afinidad relativa por el receptor D2 en la hipófisis anterior. La más rápida o más lenta disociación del receptor D2 es otra de las explicaciones posibles. Por ejemplo, los NP convencionales producen un aumento de la PRL y a la vez están todos asociados a una lenta disociación del receptor D2 (Bushe, 2010). También se ha hipotetizado en que el modo de intervención antidopaminérgico podría ser decisivo en la extensión del cambio en la concentración de PRL. Específicamente, tanto el completo antagonismo de los receptores D2 como la depleción extracelular de DA (reserpina) podrían aumentar la PRL significativamente, en tanto que un antagonismo dopaminérgico parcial (aripiprazol) carecería de efecto. Un estudio simple ciego controlado con placebo, realizados en 72 voluntarios humanos de ambos sexos (34 hombres y 38 mujeres) examinó el efecto de diferentes mecanismos antidopaminérgicos sobre la secreción de PRL, comparando 3 drogas con mecanismos completamente diferentes (haloperidol, risperidona y aripriprazol). Los niveles de PRL se elevaron significativamente con dosis terapéuticas habituales administrados en forma progresiva de haloperidol (de 177.2 a 350 mU / L) y reserpina (de 149.6 a 540 mu / L), pero no con aripiprazol (de 160.9 a 186mU / L) o placebo (de 211 a 196mU / L) existiendo además una diferencia significativa entre sexos en los tres grupos medicados. Este hallazgo clínico experimental muestra que más allá de la regulación dopaminérgica (puesta en evidencia por la HPRL causada por haloperidol) podrían actuar también otros mecanismos monoaminérgicos (demostrada por la HPRL causada por el agente deplecionante reserpina) sobre las aminas biogenas, como por ejemplo la norepinefrina y la serotonina. Además dado que el aumento de PRL es dependiente del sexo los estrógenos podrían sensibilizar al sexo femenino al efecto del aumento de PRL por los AP y, quizás, jugar algún papel beneficioso en algunas condiciones psicopatológicos especiales, como podría ocurrir en condiciones particularmente severas de psicosis desarrolladas en pacientes mujeres (Veselinovic, 2011). El estudio CATIE (NIH Clinical Antipsychotic Clinical Trial of Invention Effectiveness Project) suministró una base de datos sobre una gran muestra de pacientes de los cuales podía disponerse de sus concentraciones en sangre de los diferentes AP que estaban recibiendo durante este ensayo;esta relación entre la ocupación de receptores D2 estimada fue analizada con la risperidona (n=172;1.5-6.0 mg / d) la olanzapina (n=211;7.5-30 mg / d) y la ziprasidona (n=98;40-160mg / d) en pacientes con esquizofrenia y trastornos relacionados, utilizando un modelo matemático que relaciona la concentración plasmática de la droga con la ED50 (dosis efectiva para provocar un 50% del efecto) conocida para ocupar el receptor D2. Es la muestra más grande en la cual se investigó la relación entre la concentración de PRL en suero y el bloqueo del receptor D2 en el SNC, utilizando un modelo estadístico linear multivariado. Los datos obtenidos revelan que la magnitud de la ocupación central estimada de receptores D2 tiene un efecto significativo sobre las concentración séricas de PRL; el umbral o punto de corte (asociado a 0.5 de sensibilidad (0.58) y especificidad (0.68) es de 73 % de ocupación de receptores D2 en el cuerpo estriado y puede utilizarse como el umbral de HPRL en pacientes que padecen de esquizofrenia; representa el lado menor de la ventana terapéutica previamente hallada de entre 65 % y el 80 %. Por otra parte, este hallazgo pone de manifiesto la necesidad del uso de menores dosis con buena respuesta terapéutica, evitando así el efecto colateral hormonal durante el tratamiento (Tsuboi, 2013). Hiperprolactinemia y antipsicóticos de segunda generación En primer lugar debemos señalar que las diferencias en la elevación de la PRL relacionadas con el sexo deben ser tenidas en cuenta, ya que HPRL inducida por NP convencionales han mostrado ser más comunes en la mujer que en el hombre, a pesar de las dosis menores empleadas en la mujer (Mellkerson, 2005). La clozapina a diferencia de los NP no produce elevación de la PRL. Este rasgo clínico único condujo a clasificar la HPRL como uno de los rasgos distintivos de “atipicidad”, y así se han desarrollado nuevas drogas antipsicóticas que reflejan este perfil. La risperidona constituye una excepción debido a que no refleja el perfil de la clozapina (Turrone, 2002). Si bien el tratamiento con APSG como grupo está asociado con una menor elevación de la PRL en comparación con el grupo de NP convencionales, el efecto detallado sobre la PRL plasmática para cada uno de estos compuestos en los diferentes reportes es frecuentemente incompleto o inexacto. Los porcentajes más altos de HPRL son consistentes en los reportes con drogas como la amisulpirida, la risperidona, y la paliperidona, en tanto que el aripiprazol y la quetiapina poseen el perfil más favorable, todos los APSG pueden inducir una elevación de la PRL, en especial al comienzo del tratamiento y tienen el potencial de causar un nuevo aumento de la PRL. Considerando la propensión a elevar la PRL de los antipsicóticos más nuevos recientemente aprobados, la evidencia parece indicar que estas drogas poseen un perfil de PRL comparable al de la clozapina (ej.: la asenapina y iloperidona), o la ziprasidona y la olanzapina (ej.: herosidone). El incremento de la PRL por los APSG es, por regla general, dosis dependiente. Sin embargo, esta regla no resulta válida con tres drogas con marcada potencia para elevar la PRL como es el caso de la amisulpirida, la risperidona y la paliperidona, pues aquí dosis que son aún relativamente bajas producen un profundo impacto sobre los niveles de PRL; y a la inversa, con los APSG que poseen efecto mínimo sobre la PRL, como ocurre por ejemplo con la quetiapina, los valores de la hormona pueden permanecer inmodificados o incluso reducidos, cualquiera sea la dosis utilizada. Se ha establecido que como grupo los APSG causan una menor elevación de PRL que los NP. Su mayor especificidad resulta de un menor grado de bloqueo de receptor a D2, pero también de un más potente bloqueo de receptor, 5HT2A, se supone que podría explicar una más limitada elevación de la PRL. 22 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 Las excepciones notables al respecto son amisulpirida, risperidona y paliperidona; no obstante, con la posible excepción del aripiprazol y la clozapina todos los APSG implican un riesgo en relación a la elevación de PRL. Por otra parte, se ha observado que tanto aripiprazol como quetiapina producen, además, una reducción de la HPRL ocasionada por otros APSG y pueden solucionar este problema en la práctica clínica. La clozapina virtualmente produce poco o ningún aumento de PRL, en tanto que la olanzapina que parece poseer una afinidad intermedia por los receptores D2 produce solamente un moderado aumento de la PRL. Sertindol fue suspendido en 1998 debido a la posibilidad de ocasionar la muerte por trastornos cardiovasculares, y fue reintroducido en el mercado europeo en 2006; clínicamente no produce HPRL (Peuskens, 2015). La ziprasidona posee un bajo potencial de generar HPRL, en el estudio CATIE (The NIH Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness) se encontró HPRL en un 17,3 % de los pacientes (18.77 mg / ml en el hombre y 24.20 mg / ml en las mujeres) (Stroup, 2003). Entre 2009 y 2010 tres nuevos antipsicóticos han sido aprobados por la FDA: asenapina (perfil de HPRL similar a la clozapina), el iloperidone (perfil bajo y transitorio de HPRL) y lurasidone (modesto aumento de PRL dosis dependiente especialmente al comienzo del tratamiento. En otros pacientes no produce HPRL clínicamente significativa) (Perskins, 2003). En el cuadro número 1 se observa el perfil comparativo de HPRL para los APSG. En un reciente metaanálisis sobre 212 estudios a doble ciego, controlados y aleatorizados (n=43.049) realizados entre octubre de 1955 y setiembre de 2012 comparando la eficiencia y la tolerabilidad de 15 drogas antipsicóticas, incluyendo al haloperidol y la clozapina en el tratamiento de la esquizofrenia se encontró que aripiprazol, quetiapina, asenapina e iloperidona no causaron aumento significativo de las concentraciones de PRL comparados con el placebo. Paliperidona y risperidona estuvieron asociados significativamente con el mayor aumento de la PRL en relación a las otras drogas. Por razones de metodología clozapina y amisulpirida no fueron incluidas en el análisis. El ranking en orden de aumento de PRL resultó ser el siguiente: Amisulpirida > Paliperidona > Risperidona > Haloperidol > Sertindol > Lurasidone > Ziprasidona> Iloperidona > Clorpromazina > Olanzapina > Asenapine > Placebo > Quetiapina > Aripiprazol. (Leucht, 2013) A dosis terapéuticas todos los APSG están desprovistos de síntomas extrapiramidales (SEP), pero difieren en su propensión a elevar la PRL. Es posible que los APSG con mayor propensión a elevar la PRL ocupen un mayor número de sitios receptores D2 en la pituitaria que en el cuerpo estriado. Si esto fuera así, la disociación entre la ocupación de los receptores D2 sobre el nivel periférico y central podría ser el determinante principal en el efecto de HPRL observado en la práctica clínica en los trastornos psiquiátricos mayores. La teoría serotoninérgica (cociente 5HT2A/DA2) podría solamente explicar la mayor o menor propensión a producir CUADRO 1 Perfil de efectos colaterales hiperprolactinémicos de los nuevos antipsicóticos y drogas recientemente aprobadas Amisulpirida Aripiprazol Asenapine Clozapina Iloperidone Lurasidone Olanzipina Paliperidone Quetiapina Risperidona Sertindole Ziprasidona +++ 0 + + + ++ ++ +++ +/- +++ + ++ 0=riesgo mínimo, +/- =riesgo mínimo; += riesgo bajo; ++= riesgo moderado; +++= alto riesgo (Peuskens, 2014) los SEP. Los síntomas motores de los antipsicóticos se deben al bloqueo de receptores D2 en el cuerpo estriado lo que provoca catalepsia observada en roedores y SEP en humanos cuando alrededor del 80 % de los receptores se encuentran ocupados. En términos de afinidad y estructura los receptores D2 son idénticos en ambas regiones (pituitaria y cuerpo estriado), pero el acceso de las drogas administradas a los dos sitios es muy diferente. La pituitaria anterior yace por fuera de la barrera hematoencefálica (BHE) y es accesible a drogas que no pueden atravesarla; la importancia funcional de esta diferencia estructural está bien explicada por la droga domperidone (bloqueante D2 específico) que no atraviesa la BHE y que produce aumento de la PRL sin ninguna actividad antipsicótica sobre el nivel central. De modo que el distinto grado de acceso al SNC mediado por la BHE podría explicar el diferente efecto que poseen los antipsicóticos para elevar la PRL. En los experimentos realizados en ratas con diferentes AP en su capacidad para aumentar la PRL y en inhibir la estereotipia provocada por la apomorfina, a la vez que las diferencias en la ocupación de receptores D2 en las regiones periféricas y central, se relacionan con el perfil farmacológico de cada droga. En el cuadro 2 se muestra la disociación entre la liberación de PRL y el antagonismo a la apomorfina en ratas con cuatro drogas (amisulpirida, olanzapina, risperidona y quetiapina). Resulta evidente que los compuestos examinados con una amplia disociación entre la liberación de PRL y el antagonismo a la apomorfina, también exhiben altos niveles de PRL a las dosis requerida para el antagonismo en el test de apomorfina. Cuando se compara la relación entre la ED50 periférica y central para cada uno de los compuestos la amisulpirida muestra una extrema disociación (factor 21764) a distancia de la risperidona (factor 14) quetiapina (factor 10) y olanzapina (factor 1.7). Los valores hallados de ED50 entre la relación de HPRL al antagonismo a la apomorfina y entre la relación ocupación de receptores en la pituitaria / ocupación de receptores en el cuerpo estriado, también se corresponde en forma cercana. Cuanto más cerca se encuentra este cociente central / periférico de ocupación al valor de 1, o EDITORIAL SCIENS // 23

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