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93 - NM Zelaschi y col. - Agosto 2015

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Los efectos hiperprolactinémicos de la risperidona

Dr. Norberto Mario

Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez CUADRO 2 ED50 para producir elevación de la PRL y antagonizar la apomorfina en ratas Amisulpirida Risperidona Quetiapina Olanzapina ED50 0.0017 0.0050 0.55 0.10 Antagonista a APO 37 0.070 5.8 0.17 Coeficiente PRL/APO (mg / kg) 21764 14 10 1.7 ED50 para antagonizar el receptor D2 Amisulpirida Risperidona Quetiapina Olanzapina Pituitaria 0.026 0.081 4.1 0.43 Cuerpo estriado 17 0.89 24 0.30 Coeficiente (mg / kg peso) 654 11 6 0.7 Kapur S, 2012 Droga Risperidona Haloperidol Olanzapina Ziprasidona Quetiapina Aripiprazol Dosis (mg / kg) 4-7.6 5-12.9 10-17.5 160 307 30 Rango (ng / ml) 90-100 30-40 10-20 10-20 10-20 0-10 Imitado de Perkins 2004. mejor aún, al de 0 es menor la probabilidad de que la droga pueda elevar la PRL. De manera que una más alta ocupación de receptores D2 periféricos podría ser la explicación más plausible de por qué algunos APSG aumentan la PRL con dosis dentro del rango clínico y otros no. Es decir que el perfil de aumento de PRL no puede por sí mismo ser utilizado como único criterio para diferenciar AP típicos de APSG. En cambio, la baja incidencia de SEP seguiría siendo el criterio más válido que distingue a todos los APSG actualmente disponibles respecto de los NP (Kapur 2002). Hiperprolactinemia asociada al uso de la risperidona La risperidona posee un alto potencial para elevar la PRL, más que ningún otro APSG. Existe también evidencia que sugiere que el efecto de la risperidona y paliperidona sobre la PRL puede exceder al de los NP convencionales (con excepción de la sulpirida). Diferentes datos comparativos muestran consistentemente que la risperidona aumenta la PRL en igual o en mayor grado que el haloperidol. Cuando los datos son reportados en forma categorial hay evidencia que casi todos los sujetos (72 – 100 %) que reciben risperidona oral y muchos sujetos que están recibiendo risperidona de larga duración intramuscular (IM) desarrollan HPRL. Un amplio estudio clínico aleatorizado de primer episodio de esquizofrenia realizado sobre 555 pacientes mostró una incidencia de 73.8 % (mayor de 18 ng / ml en el hombre y mayor de 25 ng / ml en la mujer); (Schooler, 2005) aunque pueden existir grandes variaciones interindividuales con un rango de 26.9 ng / ml a 320 ng / ml. (Lee, 2006) La risperidona pueden impactar sobre los niveles de PRL a relativamente bajas dosis (entre 2 y 3.5 mg / d), el efecto del aumento de PRL es dosis dependiente aun con la risperidona de depósito IM, aquellos pacientes que reciben risperidona de depósito IM parecen tener menores niveles de HPRL (Peukens 2015). En el informe de un caso aislado inicial en un paciente masculino de 40 años afectado de esquizofrenia crónica paranoide en donde los AP convencionales fueron reemplazados por risperidona con dosis progresivas hasta 12 mg / d se observó un aumento de la PRL de 82ng / L concomitante con la aparición de ginecomastia y disfunciones eréctil. Un subsecuente estudio comparativo realizado en 29 pacientes de sexo masculino (14 tratados con risperidonadosis promedio de 2.5 mg / d y 15 tratados con AP convencionales-dosis promedio de 37.4 mg / d, mostró que la risperidona produce una elevación de la PRL similar o aún mayor a los AP convencionales (30.30 ng / l). Estos resultados pueden parecer sorprendentes en base de hecho que los estudios controlados multicéntricos muestran que la risperidona causa escasos síntomas extrapiramidales con dosis diaria de entre 4 y 8 mg. Como señalamos anteriormente la potente propensión para aumentar la PRL de la risperidona en comparación a sus moderados efectos parkinsonismos relacionados a un mayor o selectivo efecto de bloqueo de receptores D2 en las vías tuberoinfundiblares (Shiwach, 1988). Caso clínico La paciente NG de 25 de años, separada con un hijo de cuatro años ingresó al hospital el 17/1/2003 y a nuestro sector el 7/2/2003. El diagnóstico realizado fue de trastorno antisocial de la personalidad. La paciente no presentaba antecedentes somáticos relevantes desde el punto de vista clínico. Registra antecedentes de consumo de cocaína en el pasado pero al menos durante los últimos dos años, por su propia voluntad, no ha realizado ningún consumo. Desde la fecha de su ingreso fue medicada con 4.5 mg / d de risperi- 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 dona administrada durante una sola toma diaria durante la noche conjuntamente con un inductor del sueño. Un análisis de rutina realizado en el consultorio de medicina general revela el 8/5/2003 niveles en sangre de 454.60 ng / ml, se sospechó de inmediato un prolactinoma y se solicitó una tomografía computada de encéfalo (TAC), la cual reveló una hiperplasia moderada de hipófisis anterior. Durante un ateneo clínico en el hospital pudimos asociar la hiperoprolactinemia al efecto de la risperidona (aun tratándose de una cifra inusualmente elevada). Programamos interrumpir de inmediato la droga y realizarle dosajes seriados de PRL. En la figura 1 se observa el progresivo decremento de los valores en función del tiempo que transcurre a partir de la suspensión del tratamiento; el último valor obtenido el 30/7/2003 (es decir, 83 días después de la interrupción de la risperidona), reveló una cifra en valores normales. Por diversas razones institucionales no pudo realizarse una nueva TAC de control (Zelaschi, 2004). En otro estudio cabeza a cabeza llevado a cabo durante 6 semanas a doble ciego realizado sobre 29 pacientes (19 hombres y 10 mujeres) en donde se comparó la clozapina (dosis promedio 403,6 mg / d) con la risperidona (dosis promedio 5.9 mg / d), con el objetivo específico de comparar los efectos de la risperidona sobre los síntomas parkinsonianos y las respuestas neuroendocrinas, se encontró que existen diferencias significativas entre la clozapina y la risperidona sobre los niveles de PRL. Al finalizar las 6 semanas de tratamiento, con la clozapina se observó un decremento de 53.3 ng / ml a 12.2 ng / ml, en cambio, con la risperidona se observó un incremento de 38.9 a 50.7 ng / ml (Brier, 1999). En la figura 2 se observa el seguimiento de 20 pacientes (11 tratados con risperidona y 9 tratados con clozapina, rango de dosis diaria y valores de PRL-ng / ml, (150 - 500 mg / d); 10.22 ng / ml; (2 – 5 mg) (33.03 ng / ml) respectivamente, y su comparación con un grupo control (17.33 ng/ml)). Solamente la risperidona produjo una elevación significativa en los niveles de PRL (Zelaschi, 1999). Una extensa y decisiva revisión comparó a la risperidona con el haloperidol en la producción de HPRL y otros efectos adversos a través del análisis de cuatro extensos estudios aleatorizados a doble ciego con placebo, con dosis fijas (2, 6, 10 o 16 mg de risperidona) o haloperidol (20 mg / d) y otro estudio donde también se comparó la risperidona (1, 4, 8, 12 o 16 mg) con el haloperidol (10 mg / d). Además, se incluyeron otros 2 estudios con dosis flexibles en el primer episodio de esquizofrenia tratados con risperidona (1-8 mg / d) o haloperidol (2.5-15 mg / d). La información sobre eventos adversos relacionados con la PRL ese encuentran disponibles para 1 895 pacientes (556 mujeres y 1339 hombres) y los niveles en plasma de PRL para 841 pacientes (259 mujeres y 582 hombres). Los resultados muestran la aparición de seis efectos adversos posiblemente ligados con el aumento en los niveles de PRL. En el caso de las mujeres, amenorrea, galactorrea y disminución de la libido y en el caso de los hombres, disfunción eréctil, trastornos en la eyaculación, ginecomastia y disminución de la libido. En los dos estudios con dosis fijas preestablecidas, tanto de risperidona como el haloperidol producen un aumento de PRL dosisdependiente. Los niveles de PRL medios del final del estudio en el grupo tratados con risperidona no fue significativamente más elevado que en pacientes recibiendo 20 mg / d de haloperidol. Sin embargo, los niveles de PRL fueron significativamente más altos en pacientes que recibieron risperidona (4-6; 8-10; 12-16 mg / d) con relación a los que recibieron 10 mg / d de haloperidol. No hubo diferencia significativa en los efectos adversos de la HPRL entre los pacientes que recibieron placebo, risperidona o haloperidol, ni tampoco se observó una relación significativa con la dosis administrada de risperidona. En los pacientes de sexo masculino la frecuencia eyaculatoria o la disfunción eréctil no fue significativamente más alta en los pacientes que recibieron risperidona (1 a 2 ,4 a 6, o 8 mg / d que en aquellos que recibieron placebo. No obstante, la frecuencia de efectos adversos fue significativamente más alta los pacientes que recibieron risperidona a dosis de 12 a 16 mg / d que en aquellos que recibieron placebo. En los pacientes de sexo masculino tanto la risperidona como el haloperidol produjeron un aumento de PRL dosis dependiente; el aumento de la PRL final en los pacientes que recibieron risperidona entre 4 y 6 mg / d fue significativamente más elevado que en los pacientes con haloperidol con dosis 10 mg / d, pero no fue significativamente FIGURA 1 FIGURA 2 EDITORIAL SCIENS // 25

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