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93 - NM Zelaschi y col. - Agosto 2015

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Los efectos hiperprolactinémicos de la risperidona

Dr. Norberto Mario

Dr. Norberto Mario Zelaschi, Dr. Nicolás Nuñez, Dr. Sergio Gaitán, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez más alta que en los pacientes que recibieron 20 mg / d. Los niveles promedio de PRL no se relacionan con los eventos adversos, una disminución en la libido se relaciona con los niveles finales de PRL en los tres grupos estudiados (placebo, risperidona, haloperidol) aunque no se observó una relación estadísticamente significativa entre la risperidona y esta disfunción sexual. En razón de lo anteriormente expuesto se podría concluir que los pacientes que recibieron risperidona desarrollaron niveles más elevados de PRL que aquellos que recibieron haloperidol. A pesar del aumento de PRL, en el caso de las mujeres la incidencia de efectos colaterales relacionado con la hiperprolactemia no fue mayor en los pacientes que recibieron risperidona que en aquellos que recibieron haloperidol y no se observó una correlación con la dosis de risperidona y los efectos colaterales, atribuibles a elevado niveles de PRL. En el caso de los hombres (n=1032) que recibieron la risperidona la incidencia de HPRL con efectos colaterales asociados no fue mayor que en los pacientes con tratamiento con haloperidol, no obstante, la dosis más elevada de risperidona (12 a 16 mg) provocan una mayor incidencia de disfunción eréctil y eyaculatorio que el placebo, pero estos eventos no están estadísticamente asociados al HPRL final. En consecuencia, en el estudio de grandes muestras de pacientes cuando el número de casos se aproxima a 1 000 parecería difícil poder demostrar los efectos adversos relacionados con niveles elevados de PRL (Kleinberg, 1999). Estudios más recientes muestran que no es la risperidona sino su mayor metabolito 9-0H risperidona o paliperidona que contribuye en mayor medida a elevar la PRL, dado que la risperidona y 9-0H-risperidona han mostrado un similar perfil de afinidad por el receptor D2, se podría esperar un efecto casi igual para bloquear del receptor D2 en la célula lactotrófica y así aumentar la PRL en forma igual. Sin embargo, niveles plasmáticos más altos de 9-OH risperidona en los pacientes tratados como también una vida media más prolongada y una menor afinidad a proteínas plasmáticas comparado a la risperidona, podría ser otra posible explicación como explicaremos más detalladamente luego. Las APSG (incluyendo risperidona, clozapina y olanzapina) pueden aumentar en forma transitoria la prolactina. Un grupo de 18 pacientes esquizofrénicos de sexo masculino luego de un corto periodo de lavado y tratados por más de ocho semanas con risperidona (n=6), dosis 10 a 20 mg / d, clozapina (N=6) dosis = 300-400mg / d y olanzapina (N=6) dosis =10 - 20 mg / d, fueron monitoreados cada 60 minutos durante 8 h, a las 24 horas se observó una diferencia muy significativa en los niveles de prolactina en el periodo de base del estudio; risperidona=27ng/ml; clozapina=9ng/ml; olanzapina=9ng/ml. Existió, además, una diferencia significativa entre las tres drogas y también un significativo efecto tiempo dependiente. Tanto la clozapina como la risperidona aumenta la PRL, pero no la olanzapina. Existiendo también modificación en el pico de elevación máximo (risperidona= 120min; clozapina =180min; olanzapina=290min). Tanto la risperidona como la clozapina aumentan la PRL aun cuando habían sido administradas por periodos prolongados de tiempo. La olanzapina hace también que los valores de prolactina se dupliquen (de 9 a 18mg/ml) pero la diferencia es no significativa, debido a problemas metodológicos de este estudio. De modo que la risperidona posee un patrón de excepción de comportamiento de la HPRL, dado que en el grupo de pacientes tratados con esta droga los niveles de PRL producen al principio un pico adelantado de hiperprolactinemia con relación a los otros fármacos, y luego los valores de PRL no retornan a los niveles de PRL normales a las 24 h, a diferencia de clozapina y olanzapina que sí lo hacen. De manera que los APSG dan lugar a un aumento transitorio específico de cada droga dosis- dependiente y algunos expertos han sugerido que la diferencia entre los NP y los APSG tiene más que ver con el grado y duración del aumento de PRL que con una diferencia de tipo categorial (Turrone, 2002). Evidencias adicionales también sugieren que la risperidona posee un perfil de HPRL que la diferencia del resto de los APSG. En un estudio transversal que incluyó pacientes con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo tratados con clozapina ( n=28, dosis= 400 mg / d ), olanzapina ( n=29, dosis =10 mg / d) y risperidona (n=18, dosis =3 mg / d) se observó que un 89% ( n=16; 7 hombres y 9 mujeres) que recibieron risperidona 24% (n=7; 2 hombres y 5 mujeres) de los que recibieron olanzapina y ninguno de los que recibieron clozapina presentaron HPRL. También los síntomas de HPRL (ej.: amenorrea, oligomenorrea, galactorrea, impotencia, oligoespermia, o disminución de la libido) fueron observados en forma más frecuente con la risperidona: 5 casos en 9 mujeres (33 %) y 3 casos en 9 hombres (56 %), pero solamente un caso en 12 mujeres que recibieron la olanzapina y ningún caso entre los que recibieron la clozapina (Melkersson, 2005). El rol del metabolito 9-OH-risperidona en el aumento de la PRL Como hemos visto el aumento de PRL asociado al empleo de los AP está causado por el bloqueo de los receptores D2 en la pituitaria anterior la que se encuentra por fuera de la BHE. En contraste con los APSG tanto la risperidona como su principal metabolito la 9-OH-risperidona tienen ambos valores bajos en su Ki por el receptor D2 (Ki para la risperidona=3.1nm, Ki para la 9-0H-risperidona=4.6nm) que equivale aproximadamente a dos y cuatro veces respectivamente, menos afinidad que el agente convencional haloperidol (Melkersson, 2006). En sujetos voluntarios sanos el aumento de la PRL por la risperidona duplica a una dosis igual de haloperidol (Huang, 1993). La HPRL y los síntomas relacionados luego de administrar risperidona son similares o mayores a los observados en los pacientes tratados con antipsicóticos convencionales. Los estudios clínicos sugieren que el metabolito 9- OH-risperidona tiene un papel predominante en el aumento de la PRL. En un estudio inicial diseñado para examinar el rol del metabolito 9-OH-risperidona se estudiaron 25 pacientes psicóticos (14 hombres y 11 mujeres) bajo tratamiento con risperidona. Se utilizó una dosis promedio de 3 mg / d y se determinaron los niveles en sangre de risperidona, 9-OHrisperidoa y PRL; los valores encontrados de risperidona y PRL fueron 4.6, 19.4 y 49.3 ng/ml respectivamente. 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:93, Agosto 2015 Solamente los valores plasmáticos de 9-OH-risperidona estuvieron estadísticamente correlacionados con los valores de PRL (r=0.52 p=0.008), pero no se observó una correlación estadísticamente significativa entre la concentración plasmática de risperidona y la PRL (r=0.23 p=0.26), aunque la dosis oral de risperidona se correlacionó tanto con la concentración plasmáticas de risperidona, 9-OH-risperidona y PRL (Knegtering, 2005). Consistente con estas observaciones, un estudio posterior sobre 20 pacientes ambulatorios (8 hombres y 10 mujeres) tratados con una dosis promedio de 3 mg / d de risperidona se encontró que los niveles de HPRL se encuentran estadísticamente relacionados con la dosis oral diaria de risperidona (r=0.51 p=0.03) y las concentraciones séricas de 9-OHrisperidona (r=0.48 p=0.03), pero no con las concentraciones séricas de risperidona. De modo que la PRL aumenta cuando las concentraciones del metabolito de la risperidona, 9-OH-risperidona séricas se incrementan pero no cuando aumentan las concentraciones de la risperidona resultando entonces que el metabolito activo de la risperidona, 9-0Hrisperidona produce la mayor contribución al aumento de la PRL que se observa en muchos pacientes tratados con risperidona. Sin embargo, como se ha señalado precedentemente la afinidad de la droga activa y de su metabolito activo posee la misma afinidad relativa por el receptor D2. Por otra parte, la risperidona y la 9-OH-risperidona poseen distinta farmacocinética, el valor de fijación a las proteína en CUADRO 3 Comparación de la farmacodinamia y farmacocinética de la risperidona y el 9-OH-risperidona (paliperidona) Afinidad por el receptor D2 de la pituitaria anterior (Ki) Fijación a proteínas plasmáticas Vida media Coeficiente cerebro / plasma Risperidona Elevada afinidad Moderada Corta Mayor Paliperidona Elevada afinidad Alta Prolongada Menor plasma para la risperidona y el 9-OH-RIS es de 77.4 % vs 90.0 % respectivamente, siendo su coeficiente de partición log P: 2.32 vs 3.04, respectivamente (Knegtering, 2005). Indicando que el metabolito activo es menos lipofilico que la risperidona, y además, su vida media (20 horas) es mucho más prolongada que la de la risperidona (2 a 4 horas) (Huang, 1993). Finalmente, y como conclusión principal, comparado con la risperidona el metabolito activo o paliperidona, como se esquematiza en el cuadro 3, posee una afinidad similar por el receptor D2, un menor cociente cerebro/plasma y una vida media (VM) más prolongada, razón por la cual, verosímilmente la 9-OH-risperidona juega un rol predominante en el potente aumento de la PRL que se observa durante el tratamiento agudo o prolongado con la risperidona. Bibliografía Breier AF, Malhotra AK, Tung-Ping Su, Pinals DA, Elman I, Caleb MA, et al. Clozapina and risperidona in chronic schizophrenia: effects on symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. Am J Psychiatry 1999; 156: 294-98. Bushe CJ, Bradley A, Pendlebury J. A review of hyperprolactinemia and severe mental illness: Are there implications for clinical biochemistry? Annals of Clinical Biochemistry 2010;47:292-300. Conley RR. Risperidone Side effects. J Clin Psychiatry 2000:61(8):20-23. Henderson DC, Doraiswamy M. 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