Views
4 years ago

94 - MJ Scolari - Octubre 2015

  • Text
  • Scolari
  • B
  • Rasagiline
  • Selegiline
  • Rasagilina
  • Selegilina
  • B
  • Dopamina
  • Parkinson
Farmacología de la enfermedad de Parkinson: el retorno de los inhibidores de la monoamino oxidasa

Farm. Mariano J

Farm. Mariano J Scolari menos en una forma esencial, la neurodegeneración sino que está apuntado a restaurar el tono de dopamina, proyectado desde la sustancia nigra, que debe alcanzar el cuerpo estriado. De esto se desprende que el tratamiento actual de la EP es, fundamentalmente, sintomático, lo que significa que el progreso de la enfermedad continúa a pesar del tratamiento farmacológico. Esto constituye una verdadera problemática que aún permanece inconclusa. Muy pocos fármacos de los disponibles han demostrado tener capacidad neuroprotectora y por ende la propiedad de detener el curso nefasto de la enfermedad. Sin embargo, de acuerdo con la bibliografía, en muchos casos la neuroprotección se ha demostrado en modelos in vitro con poca correlación clínica (agonistas dopaminérgicos) (Ping, 2015). Los inhibidores de la monoamino oxidasa selectivos de la isoforma B (IMAO-B) son los principales representantes de la neuroprotección que han demostrado cierto valor clínico, tanto en la mejora de la sintomatología como en el avance de la EP. En este capítulo, se propone una revisión de las medidas farmacoterapéuticas disponibles haciendo especial foco en los IMAO-B, estandartes de la neuroprotección. Sinapsis dopaminérgica Para comprender como funcionan los fármacos antiparkinsonianos se describirá de forma breve la estructura y funcionamiento de una sinapsis dopaminérgica (Figura 1). Previo a su almacenamiento en las vesículas sinápticas, la dopamina se sintetiza a partir de tirosina. Una vez dentro de la neurona, la tirosina es hidroxilada, en el paso limitante de la cascada biosintética, por la tirosina hidroxilasa, obteniéndose L-dihidroxi-fenilalanina (l-dopa). En el siguiente paso, la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (LAAD) convierte la l-dopa en dopamina. Una vez sintetizada, la dopamina es introducida dentro de las vesículas sinápticas a la espera de un potencial de acción que promueva la liberación hacia el espacio sináptico. Tras difundir por este, la dopamina se une a los receptores post sinápticos para desencadenar una respuesta y a los autorreceptores, presinápticos, FIGURA 1 Esquema simplificado de una sinapsis dopaminérgica nigroestriatal. La tirosina inicia la ruta biosintética de la dopamina (DA), la que luego es ingresada en las vesículas sinápticas a la espera de un potencial de acción liberador. Tras la exocitosis, el neurotransmisor busca los receptores post sinápticos para desencadenar una respuesta en el nivel estriatal. El resto de DA es en parte degradado por la COMT y parte recaptado por la terminal presináptica. Nuevamente dentro de la neurona, la DA puede ser realmacenada o bien degradada por la MAO mitocondrial. TH: tirosina hidroxilasa. DOPA: dihidroxi-fenilalanina. LAAD: L-aminoácido aromático descarboxilasa. MAO: monoamino oxidasa. COMT: catecol – o – metil transferasa. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:94, Octubre 2015 que limitan la liberación de la amina. La señal dopaminérgica finaliza por dos mecanismos: la recaptación neuronal y la degradación por la catecol – o – metil transferasa (COMT) post sináptica. Existe una segunda vía de degradación de la dopamina mediada por la MAO mitocondrial. La farmacología asociada a este último mecanismo será abordada con más detalle en las próximas secciones. Aspectos farmacológicos de la enfermedad del Parkinson La descripción del modo de funcionamiento de la sinapsis dopaminérgica sienta las bases para comprender el mecanismo de acción de los fármacos que componen el arsenal terapéutico disponible a la fecha para tratar la EP. Como se mencionó anteriormente, la sintomatología de la EP se presenta como consecuencia de la caída del tono de dopamina que alcanza el estriado a través de las proyecciones provenientes de la sustancia nigra. Por lo tanto, el primer abordaje farmacológico fue buscar una estrategia para incrementar los niveles de dopamina en el sistema nervioso central. Idealmente, desde el punto de vista terapéutico, el objetivo final es la restauración de los niveles de dopamina nigroestriatales y la detención del progreso de la enfermedad. Sin lugar a dudas, la introducción de la l-dopa a la terapia de la EP fue un punto de quiebre en la búsqueda del control sintomático. Además del evidente beneficio para el paciente, esto significó un avance en el conocimiento de la bioquímica de la enfermedad. Desde un punto de vista clínico, la l-dopa como tal no es capaz de controlar el avance de la pérdida neuronal, pero muestra gran capacidad de “reemplazar” la dopamina perdida y restaurar el tono que debe recibir el estriado. Sin embargo, los efectos de fin de dosis y on - off, característicos de esta droga, demandan nuevas estrategias (Huot, 2013). Inhibidores de la monoamino oxidasa Los IMAO son un grupo de fármacos que se conocen desde hace años cuyo efecto terapéutico es logrado tras inhibir la MAO, una enzima que degrada monoaminas. Si bien en un principio se creyó que la MAO existía como una única entidad bioquímica distribuida en diversas partes del organismo, pronto se distinguieron dos isoformas, A y B. Si bien cada isoforma tiene su localización celular fundamentalmente en la mitocondria, cada una muestra una farmacología y distribución propias. La MAO-A, inhibida por la clorgilina, degrada noradrenalina y serotonina, en tanto que la MAO-B degrada bencilaminas y no es inhibida por la clorgilina. Por otro lado, la tiramina y la dopamina son igualmente metabolizadas por ambas isoformas. Desde el punto de vista de la bioquímica, utilizando al FAD como cofactor, la MAO degrada las aminas primarias, secundarias y terciarias a la amina libre y el aldehído correspondiente. En un paso posterior, el aldehído es degradado a ácidos orgánicos por la aldehído deshidrogenasa (Collins, 1970). Ácidos, productos de esta vía, como el 5-hidroindol acético y el dihidroxiifenil acético, provenientes del metabolismo de la serotonina y la dopamina respectivamente, fueron empleados como marcadores de la actividad de los primeros IMAO. Grunblatt observó una deficiencia de la aldehído deshidrogenasa en la EP que producía la acumulación de aldehídos neurotóxicos (Grunblatt, 2004). Este fue uno de los primeros vestigios de evidencia que hicieron suponer cierta capacidad neuroprotectora ejercida por los IMAO. A los fines de este artículo es muy importante mencionar que la MAO-B muestra una elevada concentración en el nivel de los ganglios de la base. Este último hallazgo reviste particular importancia para el tratamiento de la EP, debido a que si se lograse que un IMOA-B selectivo alcance este lugar del cerebro, podría ofrecer grandes beneficios para el tratamiento. En realidad, la primera aplicación terapéutica de los IMAO fue la de antidepresivos. Aunque efectivos, mostraban un efecto adverso conocido como efecto queso o tiramínico que produce una crisis hipertensiva que puede ser fatal cuando el paciente que los consume ingiere alimentos ricos en tiramina, como el queso, embutidos, cervezas, entre otros (Knoll, 1972). Tras el diseño de los inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas (serotonina y noradrenalina) los IMAO fueron relegados de la terapia antidepresiva e incluso de la farmacología general. Selegilina y rasagilina A pesar del desinterés que el efecto queso arrojó sobre los IMAO, ciertos investigadores avanzaron hacia el desarrollo de un inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B, selegilina o l-deprenyl. Selegilina es capaz de prevenir el metabolismo de dopamina, feniletil amina, pero no de serotonina y noradrenalina. Sin embargo, esta propiedad se pierde a dosis elevadas. La droga mostró ser efectiva y carente del efecto queso (Johnston, 1968). Esto último sumado a la ventaja, considerando específicamente la EP, de ser un IMAO-B, restauró el interés por este grupo de fármacos. De hecho se observó que los pacientes que tomaban selegilina en adyuvancia con l-dopa poseían una mayor supervivencia que aquellos que recibían únicamente l-dopa (Sano, 1997). Esta observación significa una posible adición al efecto sintomático de la l-dopa de un efecto que se reconoció como neuroprotección. Esta propiedad de la selegilina, no había sido atribuida a ningún otro fármaco empleado en el tratamiento de la EP. Si bien, la droga ofrecía una ventaja sin precedentes, su estructura anfetamínica (Figura 2) le otorgaba un efecto simpaticomimético devenido de su metabolismo a metanfetamina (Lahtinen, 1997). Por otro lado, rasagilina fue desarrollado como alternativa a la selegilina. La rasagilina es también un fármaco inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B, de estructura aminoindano (Figura 2). Esta propiedad, libera a la droga del efecto simpaticomimético de la estructura anfetamínica de la selegilina (Bar-Am, 2007). Rasagilina demostró ser útil en la terapia conjunta con l-dopa al mostrarse sinérgica con los efectos sintomáticos propios de la l-dopa con el beneficio adicional de un aparente enlentecimiento de la enfermedad EDITORIAL SCIENS // 25

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015