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94 - MJ Scolari - Octubre 2015

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Farmacología de la enfermedad de Parkinson: el retorno de los inhibidores de la monoamino oxidasa

Farm. Mariano J

Farm. Mariano J Scolari FIGURA 2 Estructura química de los IMA-B. Selegilina (l-deprenyl) muestra una estructura anfetamínica, en tanto que la rasagilina es un aminoindano. en comparación con el tratamiento de l-dopa en monoterapia. Además, en dosis de 1 o 2 mg diarios demostró beneficios frente a pacientes que iniciaban su tratamiento incluyendo rasagilina versus aquellos que demoraban 6 meses en hacerlo (Parkinson study group, 2002 y 2004; Rascol, 2011). Si bien, por lo expuesto, el mecanismo sintomático presentado por esta droga puede explicarse por su mecanismo básico de inhibición de la MAO, su efecto neuroprotector es más complejo. Dicho efecto fue observado inicialmente en modelos experimentales que empleaban N-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina (MPTP) la cual causa una neurodegeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta y en modelos de 6-hidroxidopamina. Sin embargo, rasagilina mostró ser neuroprotectora in vivo. La administración crónica de la droga resultó en un incremento de la supervivencia de las neuronas lesionadas de la sustancia nigra con mejorías en los movimientos alterados (Blandini, 2005; Sagi, 2007). De hecho, este IMAO-B retrasó el empleo de otras drogas antiparkinsonianas con mejores puntajes en los scores de la EP en un estudio de fase III realizado en 2011 (Rascol, 2011). Como se mencionó anteriormente, tanto la selegilina como la rasagilina, mostraron capacidad neuroprotectora. La cuestión reside en cómo estos dos fármacos pueden ofrecer semejante propiedad. Selegilina demostró proteger las neuronas de las consecuencias del estrés oxidativo y de ciertas neurotoxinas. Sin embargo, sus metabolitos derivados de su estructura anfetamínica, anfetamina y metanfetamina, ambos neurotóxicos disminuyen en parte el beneficio ofrecido por el fármaco (Sano, 2011). Por el contrario, la rasagilina posee un metabolito que químicamente es un aminoindano que ha demostrado ser neuroprotector frente a la anfetamina, metanfetamina y en el modelo de la 6-hidroxi-dopamina (Bar-Am, 2004). Avances en biología molecular han demostrado que rasagilina puede prevenir la muerte celular programada al evitar la caída del potencial mitocondrial inducido por el estrés oxidativo y por incrementar la actividad de factores antiapoptóticos como bcl-2. Además este fármaco induce la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro y la de su contraparte glial (Youdim, 2005; Maruyama, 2002). Este efecto se observó particularmente localizado en las neuronas de la vía nigroestriatal en modelos animales de MPTP. Efectos adversos Aunque no están dotados del efecto tiramínico, los hace drogas más seguras en comparación con los primeros IMAOs, selegilina y rasagilina no son drogas inocuas. A continuación se resumen los principales efectos adversos de cada una. Selegilina: cefaleas, insomnio, mareos, alucinaciones. Náuseas, vómitos, diarrea. Hipotensión. Retención urinaria (Zieher, 2012). Rasagilina: cefaleas, mareos, somnolencia, disquinesias. Náuseas y vómitos. Hipotensión ortostática, edema periférico. Incontinencia urinaria (Zieher, 2012). Conclusiones La EP es una enfermedad neurodegenerativa, es decir, progresiva y terminal que en su proceso deteriora paulatinamente la calidad de vida del paciente hasta la incapacidad y eventualmente la muerte. La introducción de la l-dopa a la 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:94, Octubre 2015 terapia significó un avance farmacológico sin precedentes. Sin embargo, aunque esta droga demostró un buen control de síntomas, no es capaz de disminuir el curso de la enfermedad haciendo necesario dosis superiores o cambios en el esquema terapéutico. Los IMAO-B, selegilina y rasagilina, proveen una opción clínica que es capaz de tratar la sintomatología, pero que además muestra un grado de neuroprotección apreciable con el consecuente enlentecimiento, aunque sin detenerla totalmente, de la EP. Establecer con claridad los mecanismos neuroprotectores de los IMAO-B y el desarrollo de nuevas moléculas podrían representar una mejora significativa en el tratamiento de la enfermedad. Bibliografía Johnston P. Some observations upon a new inhibitor of monoamine oxidase in brain tissue. Biochem. Pharmacol. 1968; 17,1285–97. Youdim MB, Maruyama W, Naoi M. Neuropharmacological, neuroprotective and amyloid precursor processing properties of selective MAO-B inhibitor antiParkinsonian drug,rasagiline. Drugs Today. 2005; 41, 369– 91. Grunblatt E, Mandel S, Jacob-Hirsch J, Zeligson S, Amarigio N, Rechavi G, et al. Gene expression profiling of parkinsonian substantia nigra pars compacta; alterations in ubiquitin-proteasome, heat shock protein, iron and oxidative stress regulated proteins, cell adhesion/cellular matrix and vesicle trafficking genes. J. Neural. Transm. 2004; 111, 1543–73. Collins GG, Sandler M, Williams ED, Youdim MB. Multiple forms of human brain monoamine oxidase. Nature. 1970; 225, 817–20. Knoll J, Magyar K. Some puzzling pharmacological effects of monoamine oxidase inhibitors. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1972; 5, 393–408. Blandini F. Neuroprotection by rasagiline: a new therapeutic approach to Parkinson’s disease? CNS. Drug. Rev. 2005; 11, 183–4. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early parkinson's disease. The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-43 Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson 's disease. Arch Neurol. 2004; 61:561-6. Maruyama W, Takahashi T, Youdim M, Naoi M. The anti-Parkinson drug, rasagiline, prevents apoptotic DNA damage induced by peroxynitrite in human dopaminergic neuroblastoma SH- SY5Ycells. J Neural Transm. 2002;109: 467– 81. Rascol O, Fitzer-Attas CJ, Hauser R, Jankovic J, Lang A, Langstown JW et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease (the ADAGIO study): prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and nonmotor outcomes. Lancet Neurol. 2011 May;10(5):415-23. Erratum in: Lancet Neurol. 2012 Dec;11(12):1021. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman N, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer’s disease. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. N Engl J Med. 1997; 336:1216-22. Bar-Am O, Amit T, Youdim MB. Contrasting neuroprotective and neurotoxic actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline. Neurosci Lett. 2004 355:169-72. Bar-Am O, Amit T, Youdim MB. Aminoindan and hydroxyaminoindan, metabolites of rasagiline and ladostigil, respectively, exert neuroprotective properties in vitro. J Neurochem. 2007; 103:500-8. Lahtinen H, Koistinaho J, Kauppinen R, Haapalinna A, Keinanen R, Sivenius J. Selegiline treatment after transient global ischemia in gerbils enhances the survival of CA1 pyramidal cells in the hippocampus. Brain Res. 1997; 757:260- 7. Ping K, Benshu Z, Ping L, Kong X, Zhang S, Li D et al. Neuroprotection of MAO-B inhibitor and dopamine agonist in Parkinson disease. Int J Clin Exp Med. 2015;8(1):431-439 Sagi Y, Mandel S, Amit T, Youdim MB. Activation of tyrosine kinase receptor signaling pathway by rasagiline facilitates neurorescue and restoration of nigrostriatal dopamine neurons in post-MPTP-induced parkinsonism. Neurobiol Dis. 2007; 25:35-44. Vademécum Psicofarmacología 2012. Director: Prof. Dr. Luis M Zieher. Editorial Sciens 2012. Huot P, Johnston TH, Koprich JB, Fox SH, Brotchie JM. The pharmacology of L-DOPAinduced dyskinesia in Parkinson's disease. Pharmacol Rev. 2013; 10;65(1):171-222. EDITORIAL SCIENS // 27

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