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94 - MS Perez de Vargas - Octubre 2015

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Tratamiento polifarmacológico en pacientes duales de alto riesgo. Parte 2

Dra. María Sol

Dra. María Sol Perez de Vargas eficacia clínica de los fármacos antipsicóticos atípicos, incluyendo clozapina, risperidona y olanzapina. El tratamiento adyuvante con el inhibidor de HDAC SAHA (suberoylanilide hydroxamine acid) impidió las modificaciones de las histonas represivas inducidos en el promotor mGluR2 por el tratamiento crónico con clozapina, y significativamente mejoraron sus efectos sobre el comportamiento, en la psicosis y en los déficits cognitivos en modelos de ratón. La hipótesis de que la inhibición de la HDAC2 puede representar una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la EQZ se apoya en ensayos clínicos previos (28). Valproato Los fármacos antimaníacos pueden ser el medio más eficaz para evitar el craving y permitir a los pacientes cumplir con una cierta respuesta clínica en cuanto a sus síntomas tempranos. Tiene una biodisponibilidad cercana al 100%. Se absorbe rápidamente, alcanzando el pico plasmático a la 1 - 2 h en ayunas y 4 - 5 h con la comida. Por esto puede producir temblor, náuseas y dolor en epigastrio. Dichos síntomas GI son menos frecuentes con divalproato de sodio que con valproato de magnesio. Se une más específicamente a la albúmina. Para su metabolismo utiliza la beta oxidación mitocondrial y la metabolización microsomal por el citocromo P450 (2). En nuestro trabajo con los pacientes de la comunidad tuvimos presente el riesgo de toxicidad, por lo que medimos valproemias luego de 12 h de la última toma y antes de la primera toma matinal, focalizándonos en el límite inferior del rango que es el confiable en relación a la dosis. El límite superior del rango lo verificaríamos a través de los EA (efectos adversos). Algunos estabilizadores del ánimo antiepilépticos podrían ser una segura y efectiva alternativa para tratar los trastornos por abuso de sustancias. A pesar de haber fármacos seguros para dicho tratamiento, los estabilizadores del ánimo son preferibles en los casos de poliadicción, ya que se evitaría la interacción sinérgica con otras drogas de abuso, por ejemplo, las benzodiacepinas. El ácido valproico es una droga con múltiples acciones farmacológicas y blancos, incluyendo GABA transaminasa, canales de sodio voltaje dependiente, glucógeno sintasa kinasa (GSK) y deacetylasas de histonas (HDACs) (28). Existen estudios abiertos que indican que el valproato podría ser efectivo para controlar el craving hacia cocaína. Halikas, JA. y cols. (2001) encontraron una disminución en la recaída a cocaína en 55 sujetos con valproemias mayores a 50 mcg / ml, en comparación a aquellos con valproemias menores. Estos niveles de valproemias además demostraron una disminución en el consumo, como también mejor funcionamiento subjetivo y rehabilitación psicosocial (29). Myrick, H y cols. (2003) demostraron disminución en el uso y craving a cocaína en un estudio piloto de ocho semanas. El rango y frecuencia del craving descendió de 69% y 61% como línea de base, a 14% y 13%, respectivamente, para la semana ocho (30). Por otra parte, el uso indebido de sustancias es más frecuente en personas con EQZ que en la población común y se encuentra asociado a resultados clínicos y sociales de deterioro (Blanchard, JJ. y cols. 2000; Kavanagh, DJ. y cols. 2002) (31, 32). El consumo de sustancias además, puede ser un factor de riesgo para el inicio del trastorno (Smit, F. y cols. 2004; Semple, DM y cols. 2005) (33, 34) y el uso de drogas en la adolescencia reportó un mayor riesgo de EQZ en la adultez (Tsapakis, EM. y cols. 2003) (35). Por último, hay evidencia, en ratones, de que el tratamiento profiláctico con valproato previene el comportamiento relacionado a EQZ. Si bien es controvertido el uso de valproato con olanzapina por los efectos adversos, como el síndrome metabólico y la hepatotoxicidad, como lo informan algunos estudios, la Criterios de síndrome metabólico (Según la Federación internacional de diabetes) Obesidad central: (circunferencia de cintura ≥ 94 cm en hombres y ≥ 80 cm en mujeres), más de los siguientes factores: Hipertrigliceridemia (TG ≥ 150 mg/dl, o tratamiento específico para esta alteración lipídica). Reducción del colesterol HDL (< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres, o tratamiento específico para alteración lípida). Aumento de la glucemia en ayunas (≥ 100 mg/dl o diagnóstico previo de diabetes tipo 2). Aumento de la presión arterial (≥130 / ≥150 mm Hg o tratamiento de una hipertensión previamente diagnosticada). 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:94, Octubre 2015 potenciación de ambos y el mecanismo de acción del ácido valproico, diferente al de los antipsicóticos, amerita la combinación, dada la mejoría significativa de los pacientes con esta asociación, monitoreando de cerca los efectos adversos. Se debe tener en cuenta el peso del paciente, el IMC (índice de masa corporal), medición del perímetro abdominal, resistencia a la insulina, glucemias, colesterol y control de signos vitales, destacando que la ESQ es en sí misma un factor de riesgo independiente para desarrollar DBT e hiperlipidemias. Consideramos que nos encontrábamos con EQZs de difícil tratamiento, no podíamos hablar de resistentes, debido a la adicción y a la discontinuación de los tratamientos. Los pacientes ya habían sido tratados con drogas antipsicóticas típicas y atípicas, algunos con clozapina y con otros fármacos que desconocían. El algoritmo de Texas, guía para el tratamiento de la EQZ, aclara que la persistencia de síntomas positivos durante más de 2 años autoriza y por más de 5 años obliga, a hacer una prueba con clozapina. Nuestros pacientes ya habían recibido clozapina cuando estuvieron internados previamente a su ingreso en la comunidad, pero posteriormente con abandono del tratamiento antes de cumplir los 3 meses. Debido a que nos encontrábamos con exacerbaciones agudas de sus EQZ en comorbilidad con consumo de sustancias, se decidió esta combinación. No fue necesario realizar controles hematológicos que se necesitan con clozapina, debido a que la olanzapina no los requiere. Si bien algunos aumentaron de peso, ninguno de ellos presentó resistencia a la insulina ni tenían antecedentes de diabetes. Las mediciones de las glucemias y los análisis de laboratorio eran estrictos, debido a que en un 25% de los casos hay hiperglucemias sin aumento de peso (5). Solo dos de ellos necesitaron estatinas por el aumento de LDL colesterol. Se observó aumento del apetito, pero se estimulaba aumentar la actividad física. Considerando que eran pacientes graves, difíciles de tratar, debido a que habían sido polimedicados anteriormente y la falta de conciencia de enfermedad que determinaba el abandono de los tratamientos, los ubicaríamos, de acuerdo con el algoritmo de Texas, en el estadio 6, siendo este el último estadio de este algoritmo, en donde solo hay reportes de casos, en los que se encontrarían nuestros pacientes por su gravedad. En este estadio, ya se ha desestimado la clozapina por falta de respuesta, y en nuestros pacientes, por falta de continuidad con el tratamiento y debido al consumo concomitante de drogas, solamente evitable con las internaciones. Por este motivo considerando que los niveles de evidencia correspondían a una categoría C: evidencia de estudios no controlados o estudios de casos / opinión de expertos y dentro de la categoría C, en C3, en que la evidencia se basa sobre la opinión de expertos en el campo o experiencia clínica, con un grado de recomendación 4 (26). En conclusión, los pacientes esquizofrénicos y con consumo de sustancias tratados con olanzapina 20 mg / d, divalproato de sodio 1500 mg / d y clonidina 0.3 mg / d, tuvieron menos impulsividad por craving que cuando se bajaron dichos fármacos o quedaron solo con olanzapina. Clonidina Existe evidencia de trabajos científicos consistentes con estudios en ratones de este agonista alpha-2 adrenérgico central, tanto pre como post sináptico. Actúa sobre los autorreceptores, generando una retroalimentación negativa, disminuyendo la actividad noradrenérgica central. También disminuye la liberación de 5HT (36) y puede bloquear el deseo compulsivo de búsqueda de cocaína posterior a un estresor ambiental (37). Las dosis de clonidina utilizadas (0.3 mg / d) están en el rango de dosis usadas clínicamente para tratar la hipertensión y la abstinencia a opioides. Es muy liposoluble, se absorbe por completo luego de su administración oral. El pico plasmático es de 1 - 3 horas, atraviesa la BHE (barrera hematoencefálica) y tiene metabolismo hepático en un 50%. No tendría metabolitos activos. Tiene una vida ½ de 12 horas. No se observaron efectos adversos significativos con dicha dosis, solamente mínimos síntomas de hipotensión, sedación y sequedad bucal. El efecto adverso más observado fue la sedación (36). Se empezó con dosis bajas como 0.1 mg, 2 veces al día y además de 0.05 mg como refuerzo, cuando presentaban craving. Nuestra dosis máxima fue de 0.3 mg por día, dosis menores que las usadas para disminuir la TA por lo que fue muy bien tolerada. Por todo esto, se puede concluir que los efectos de los agonistas alpha-2 adrenérgicos podrían brindar, posiblemente, protección ante la búsqueda compulsiva de droga, como también la reactividad generada por estrés. Consideraciones finales La alta prevalencia de comorbilidad entre el uso indebido de sustancias y trastornos psiquiátricos no significa que uno sea la causa del otro, aún cuando uno de ellos aparece primero. En efecto, es difícil establecer causalidad o direccionalidad. b Tanto el uso de drogas como los trastornos mentales son causados por factores superpuestos como son los déficits cerebrales subyacentes, vulnerabilidad genética o exposición temprana a estresores o trauma. La EQZ y la adicción constituyen un ejemplo clínico que b. Waisman Campos, M., Calero, S., Mora, V., Dorado, G. Trastornos relacionados con sustancias psicoactivas y comportamientos de riesgo adictivos: generalidades. Alvano, S., Dorado, G., Márquez de López Mato, A., Mochablon Espinoza, A. Adicciones. CAPyN. Consultado en: http://www.capyn.org/guias/introduccion_a_las_guias_de_tratamiento_de_las_adicciones_%282013%29.pdf EDITORIAL SCIENS // 15

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