Efecto de betahistina sobre aumento de peso inducido por quetiapina.
Estudio aleatorizado doble ciego
Dr. Daniel
Dr. Daniel Serrani Introducción Los antipsicóticos atípicos (AA) han abierto nuevos horizontes en el tratamiento de los trastornos psicóticos. Sin embargo, a pesar de su eficacia clínica ofrecen efectos colaterales indeseados, tales como aumento de peso, desbalance en el metabolismo de lípidos y glucosa, o incluso priapismo (Henderson et al, 2005; Narula et al, 2010; McCloughen y Foster, 2011; Üçoky Gaebel, 2008). El aumento de peso independiente de la dosis es relativamente común y alcanza habitualmente su pico máximo unos 9 meses después del inicio del tratamiento (Simony De Hert, 2009). Este aumento de peso y las complicaciones metabólicas pueden afectar seriamente la calidad de vida de los pacientes (de Araújo et al, 2014). También son de sumo interés las consecuencias económicas y subjetivas de la ganancia de peso y la diabetes (Jones et al, 2006). Múltiples estudios y ensayos clínicos han verificado el efecto de estas drogas sobre la ganancia de peso, que puede alcanzar hasta 15 - 20 kilos después de un uso relativamente corto de los AA (Bak et al, 2014). El aumento de peso se suma al riesgo de diabetes y dislipidemia (Pérez-Iglesias et al, 2014). Se conoce que la quetiapina es un antipsicótico atípico con afinidad por receptores D2, 5HT2A, H1, alfa 1 y 5HT1A y ejerce su efecto terapéutico con una ocupación del 30 - 36% de receptores D2, ya que a diferencia de otros antipsicóticos, tiene una constante de disociación muy rápida (efecto kiss and run) (Kapur et al, 2000). Disminuye la transmisión dopaminérgica en la vía mesolímbica actuando sobre las células A10, lo que reduce la sintomatología positiva. Al mismo tiempo, el agonismo parcial sobre receptores 5HT1A podría explicar sus efectos antidepresivos (Jensen et al, 2008). Su antagonismo sobre receptores H1 y M3 podría ser responsable de algunos de sus efectos metabólicos colaterales como aumento de peso, del riesgo de diabetes tipo 2, y del nivel de triglicéridos con el consecuente incremento del riesgo cardiovascular (Wu et al, 2014). El aumento de peso constituye una importante barrera para el cumplimiento del tratamiento con antipsicóticos atípicos. Por otra parte, este efecto colateral se ha asociado con un aumento del riesgo cardiovascular y complicaciones del metabolismo de la glucosa incluyendo la resistencia a la insulina y diabetes manifiesta. En la búsqueda de tratamientos que pudieran modificar el aumento de peso se han realizado ensayos clínicoempleando varias clases de fármacos. En un ensayo de 12 semanas doble ciego para sibutramina (que interactúa con receptores de serotonina 5-HT2) en pacientes obesos con esquizofrenia tratados con antipsicóticos atípicos se produjo un mayor descenso de peso con sibutramina comparada con placebo o dieta (Biedermann et al, 2014). Sin embargo, no se modificó la sensibilidad a la insulina. En otro estudio de 12 semanas con amantadina solo se produjo un modesto resultado sobre peso y resistencia a la insulina (Mizuno et al, 2014). Para el topiramato y zonisamida se han reportado buenos resultados en ensayos pequeños (Narula et al, 2010; Mahmood et al, 2013; Evers et al, 2016), al igual que con metformina, acarbosa, miglitol, pramlintida, liraglutida, exenatida (Jarskog et al, 2013), pero en ocasiones sus efectos colaterales limitan la utilidad clínica de estos fármacos. Los ensayos con antagonistas de receptores H2 tales como nizatidina y ranitidina también han mostrado resultados promisorios (Ranjbar et al, 2013; Cavazzoni et al, 2003). La betahistina es un agonista histaminérgico que actúa en los receptores H1 y un antagonista sobre los receptores H3, siendo ampliamente empleado en el tratamiento de la enfermedad de Menierey otro tipo de vértigo debido a un desequilibrio en el sistema vestibular (Mukhopadhyay et al, 2013). Además es un fármaco relativamente económico, bien tolerado, y puede ser empleado con relativa seguridad y eficacia. Se ha estudiado la eficacia de este fármaco para reducir la ganancia de peso con olanzapina (Ali et al, 2010; Lian et al, 2014). Sin embargo, los estudios sobre su efecto sobre el aumento de peso inducido por quetiapina son escasos. El objetivo de este estudio fue el de evaluar la eficacia de la betahistina para atenuar o prevenir el aumento de peso asociado al uso de quetiapina. Materiales y métodos Diseño y participantes Tipo de estudio Estudio doble ciego aleatorizado, transversal y controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de betahistina en la reducción de peso de pacientes psicóticos tratados con quetiapina. Ámbito del estudio Se llevó a cabo en un hospital psiquiátrico monovalente del conurbano bonaerense durante 2015. Se incluyeron participantes admitidos al servicio de internación de psiquiatría y de consultorios externos de salud mental con diagnóstico de trastorno esquizoafectivo o esquizofrenia, de acuerdo con criterios diagnósticos del DSM IV (APA, 1994). Todos estaban tratados con quetiapina mientras que se llevó a cabo un estudio paralelo de dos brazos. Se reclutaron 61 participantes y se enrolaron 58 como se observa en el flujograma (Figura 1). Criterios de inclusión: 1) edad 17 - 65 años, 2) Diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo 3) aumento de peso > 10% del peso basal luego del tratamiento con quetiapina, 4) cambios en la dosis de quetiapina no mayor de 25% en los últimos 3 meses, 5) dosis estable de otros agentes terapéuticos que pudieran aumentar el peso (val- 10 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 16:98, Junio2016 proato, carbamazepina, risperidona y olanzapina) desde el mes anterior al estudio y hasta la finalización. Criterios de exclusión: 1) presencia de comorbilidades físicas, 2) contraindicaciones para el uso de quetiapina (ej.: intervalo QTc prolongado), 3) alteraciones en la función renal, hepática o pancreática, 4) historial de abuso/dependencia de drogas en los últimos 6 meses anteriores al enrolamiento, 5) diagnóstico previo de diabetes mellitus, convulsiones, síndrome neuroléptico maligno, enfermedad de Parkinson, miastenia gravis, retraso mental (CI al percentil 95 para la edad,aumento de peso > 10% del basal. Estudios de laboratorio En la visita inicial y en las semanas 8 y 16 se determinaron potasemia, natremia, uremia, creatininemia, enzimas hepáticas, estado ácido-base, glicemia. Se empleó el modelo de evaluación de homeostasis (HOMA-IR), como índice de resistencia a la insulina (Matthew et al, 1985). Los criterios para diabetes se definieron como glicemia en ayunas ≥ 126 mg/dl (American Diabetes Association, 2006). Análisis estadístico El tamaño muestral se calculó para un valor alfa de .05 en test de dos colas y una potencia de .90, que arroja un tamaño necesario de 10 participantes. Debido a que un número tan reducido tiene el riesgo de sesgar los resultados del estudio por valores extremos inesperados, se eligió triplicar el número de participantes a 29 en cada grupo. Se empleó test chi cuadrado para comparar las variables categóricas entre ambos grupos mientras que las variables continuas se compararon con análisis de variancia usando la media de los cuadrados mínimos. Los cambios desde la línea basal hasta las semanas Se aplicó test t de Student de dos colas para compararlos cambios desde la línea de base hasta las semanas FIGURA 1 Flujograma de participantes en cada etapa del estudio Reclutamiento Elegibles (n=61) Excluidos (n=3) Diabetes (1) No consentimiento (2) Aleatorizados (n=58) Asignación Intervención (n=29) Control (n=29) Seguimiento Tratamiento 4 meses Análisis 55 mediciones completas Medición incompleta (3) EDITORIAL SCIENS // 11
