Views
4 years ago

99 - JP Díaz - Agosto 2016

  • Text
  • Diaz
  • Disfuncion
  • Toc
  • Glutamatergicos
  • Moduladores
  • Psico
  • Pediatric
  • Rosenberg
  • Glutamato
  • Disorder
  • Trastornos
  • Tratamiento
  • Pacientes
  • Psychiatry
Hipótesis glutamatérgica en el TOC: hallazgos neurobiológicos y moduladores glutamatérgicos

pacientes. Dado que un

pacientes. Dado que un gran número de pacientes continúan con síntomas discapacitantes luego de esa estrategia terapéutica, la mayoría de los algoritmos de tratamiento farmacológico sugieren la potenciación con antipsicóticos atípicos (APA) como segunda línea terapéutica, sosteniendo que la dopamina juega un rol clave y adicional al de la serotonina en la fisiopatogenia del TOC y teniendo en cuenta que el antagonismo dopaminérgico aportado por los APA podría incrementar la eficacia de los IRS en TOC resistente. Pero con dichas drogas, se logra transformar en respondedores a solo un tercio de los pacientes que no respondieron a los IRS y, a su vez, su adición suele acompañarse de la aparición de efectos adversos que limitan su uso. Es así como surgen diferentes líneas de investigación que postulan a los agentes moduladores glutamatérgicos como potenciales estrategias de tercera línea de tratamiento. Agentes glutamatérgicos (Pallanti et al, 2014, Grados MA et al, 2013, Kariuki-Nyuthe C, et als 2014): - Memantina: es un antagonista no competitivo del receptor NMDA aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Series de casos, estudios sistemáticos y dos ensayos controlados mostraron que la memantina podría ser efectiva en el tratamiento del TOC resistente. A su vez, en un ensayo abierto se comparó la eficacia de la memantina en el tratamiento del TOC versus su eficacia en el tratamiento de la ansiedad generalizada, siendo la memantina preferentemente útil para el tratamiento de los síntomas obsesivos. - Riluzol: es un potente agente antiglutamatérgico que reduce la neurotransmisión glutamatérgica por diversas vías, como inhibiendo la liberación de glutamato, inactivando canales de sodio voltaje dependientes en neuronas corticales, y bloqueando la recaptación de GABA. En un ensayo abierto de riluzol (50 mg/día) en pacientes resistentes al tratamiento, 54% de ellos tuvieron una respuesta completa (> 35% de creducción en los puntajes de Y-BOCS) y 39% fueron respondedores. En un ensayo abierto más reciente de 6 pacientes pediátricos con TOC resistente al tratamiento, 4 sujetos respondieron al tratamiento con riluzol. - N-acetilcisteína (NAC): es un derivado aminoácido que atenúa la neurotransmisión glutamatérgica, fue efectivo como potenciador de la fluvoxamina en un caso reportado de un paciente resistente al tratamiento y recientemente en un estudio controlado doble ciego en pacientes con TOC resistentes al tratamiento. - Ketamina: estudios recientes investigaron el potencial efecto antiobsesivo de este antagonista no competitivo de los receptores NMDA. Un reciente ensayo aleatorizado controlado cross-over sobre 15 pacientes con TOC sin tratamiento farmacológico, evidenció que la infusión de ketamina tiene un rápido efecto antiobsesivo que puede persistir por al menos una semana. Conclusiones Conclusión 1: diversos estudios encontraron niveles elevados de glutamato en el LCR de pacientes con TOC vírgenes de tratamiento, en comparación con controles. Conclusión 2: mediante estudios de resonancia magnética espectroscópica, se encontró un incremento en componentes glutamatérgicos en el caudado y una disminución en la corteza cingulada anterior. Esta elevación glutamatérgica en el caudado se normaliza tras tratamientos exitosos con IRS. Conclusión 3: estudios genéticos han asociado el TOC con genes que codifican proteínas importantes en la transmisión glutamatérgica (HTR1B y GAD2 están asociadas al riesgo de TOC de inicio temprano según el estudio de desequilibrio de transmisión). Así mismo, parece existir un dimorfismo sexual en dichas asociaciones las cuales serían específicas del sexo masculino para el gen HTR1B y del sexo femenino para el GAD2. Conclusión 4: existiría un disbalance en el nivel del circuito corticoestriatal-talamocortical, entre la vía directa (hiperactividad) y la indirecta (hipoactividad), que resultaría en una desinhibición a ese nivel dando lugar a la aparición de obsesiones y compulsiones. Conclusión 5: el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del TOC debería basarse en las nuevas dianas neurobiológicas, teniendo en cuenta los modelos y conceptualizaciones más sofisticados de este trastorno, con el objetivo de atenuar muchos aspectos de la enfermedad que aún resta comprender en profundidad. Si bien se han llevado a cabo diversos estudios de investigación con diferentes agentes moduladores glutamatérgicos, se requiere de mayor número de ensayos doble ciego controlados con placebo, con mayor número de pacientes y de mayor duración para poder establecer la utilidad de estos fármacos como clara estrategia de tratamiento de tercera línea en el TOC. Bibliografía • Abramowitz, JS, Taylor, S, McKay, D. Obsessive-compulsive disorder. Lancet, 2009; 374: 491–9. • American Psychiatric Association. DSM-V, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th edition, Washington DC, 2013. • American Psychiatric Association. DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition TR, Washington DC, 2000. • Arnold, PD, Rosenberg, DR, Mundo, E, Tharmalingam, S, Kennedy, JL, Richter, MA. Association of a glutamate (NMDA) subunit receptor gene (GRIN2B) with obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Psychopharmacology (Berl), 2004; 174: 530–8. • Association, A.P. DSM-5, American Journal of Psychiatry, 2013. • Atmaca, M, Yildirim, H, Ozdemir, H, Koc, M, Ozler, S, Tezcan, E. Neurochemistry of the hippocampus in patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Clin Neurosci, 2009; 63: 486–90. • Baxter, LR. Neuroimaging studies of obsessive compulsive disorder. Psychiatr Clin North Am, 1992;15: 871–84. • Baxter, LR, Phelps, ME, Mazziotta, JC, Guze, BH, Schwartz, JM, Selin, CE. Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. A comparison with rates in unipolar depression and in normal controls. Arch Gen Psychiatry, 1987; 44: 211–8. • Benazon, NR, Moore, GJ, Rosenberg, DR. Neurochemical analyses in pediatric obsessive-compulsive disorder in patients treated with cognitive-behavioral therapy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003; 42: 1279–85. • Benkelfat, C, Murphy, DL, Zohar, J, Hill, JL, Grover, G, Insel, TR. Clomipramine in obsessive-compulsive disorder. Further evidence for a serotonergic mechanism of action. Arch Gen Psychiatry, 1989; 46: 23–8. • Benkelfat, C, Nordahl, TE, Semple, WE, King, AC, Murphy, DL, Cohen, RM. Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. Patients treated with clomipramine. Arch Gen Psychiatry, 1990; 47: 840–8. • Bienvenu, OJ, Samuels, JF, Wuyek, LA, Liang, K-Y, Wang, Y, Grados, MA, Cullen, BA, Riddle, MA, Greenberg, BD, Rasmussen, SA, Fyer, AJ, Pinto, A, Rauch, SL, Pauls, DL, McCracken, JT, Piacentini, J, Murphy, DL, Knowles, JA, Nestadt, G. Is obsessivecompulsive disorder an anxiety disorder, and what, if any, are spectrum conditions? A family study perspective. Psychol Med, 2012;42: 1–13. 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 16:99, Agosto 2016 • Birken, DL, Oldendorf, WH. N-acetyl-aspartic acid: a literature review of a compound prominent in 1HNMR spectroscopic studies of brain. Neurosci Biobehav Rev, 1989; 13: 23–31. • Bloch, MH, Landeros-Weisenberger, A, Rosario, MC, Pittenger, C, Leckman, JF. Meta-analysis of the symptom structure of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 2008; 165: 1532–42. • Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE, Pope, HG. A critical review of magnetic resonance spectroscopy studies of obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 2013; 73: 24–31. • Camarena, B., Aguilar, A., Loyzaga, C., Nicolini, H., 2004. A family-based association study of the 5-HT-1D beta receptor gene in obsessive-compulsive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. 7, 49–53. • Camarena, B, Loyzaga, C, Aguilar, A, Weissbecker, K, Nicolini, H. Association study between the dopamine receptor D4 gene and obsessive-compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol, 2007; 17: 406–409. • Carmona, S, Bassas, N, Rovira, M, Gispert, J-D, Soliva, JC, Prado, M, Tomas, J, Bulbena, A, Vilarroya, O. Pediatric OCD structural brain déficits in conflicto monitoring circuits: a voxel-based morphometry study. Neurosci Lett, 2007; 421: 218–23. • Cavanna, AE, Servo, S, Monaco, F, Robertson, M. The behavioral spectrum of Gilles de la Tourette syndrome. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2009; 21: 13–23. • Ciranna, L. Serotonin as a modulator of glutamate and GABA-mediated neurotransmission: implications in physiological functions and in pathology. Curr Neuropharmacol, 2006; 4: 101–14. • Coffey, BJ, Miguel, EC, Biederman, J, Baer, L, Rauch, SL, O’Sullivan, RL, Savage, CR, Phillips, K, Borgman, A, Green-Leibovitz, MI, Moore, E, Park, KS, Jenike, MA. Tourette’s disorder with and without obsessive-compulsive disorder in adults: are they different? J Nerv Ment Dis, 2008; 186: 201–6. • Del Casale, A, Kotzalidis, GD, Rapinesi, C, Serata, D, Ambrosi, E, Simonetti, A, Pompili, M, Ferracuti, S, Tatarelli, R, Girardi, P. Functional neuroimaging in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychobiology, 2011; 64: 61–85. • Delorme, R, Golmard, J-L, Chabane, N, Millet, B, Krebs, M-O, Mouren-Simeoni, MC, Leboyer, M. Ad mixture analysis of age at onset in obsessive-compulsive disorder. Psychol Med, 2005; 35: 237–43. • Denys, D, deGeus, F, vanMegen, HJGM, Westenberg, HGM. Use of factor analysis to detect potential phenotypes in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res, 2004a; 128: 273–80. • Denys, D, Tenney, N, vanMegen, HJGM, deGeus, F, Westenberg, HGM. Axis I and II comorbidity in a large sample of patients with obsessive-compulsive disorder. J Affect Disord, 2004b; 80: 155–62. • Denys, D, VanNieuwerburgh, F, Deforce, D, Westenberg, HGM. Association between serotonergic candidate genes and specific phenotypes of obsessive compulsive disorder. J Affect Disord, 2006; 91: 39– 44. • Fontenelle, LF, Bramati, IE, Moll, J, Mendlowicz, MV, deOliveira-ouza, R, Tovar-Moll, F. White Matter Changes in OCD Revealed by Diffusion Tensor Imaging. CNS Spectr, 2011; 16: 101–9. • Fontenelle, LF, Mendlowicz, MV, Versiani, M. The descriptive epidemiology of obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2006; 30: 327–37. • Geller, D, Biederman, J, Jones, J, Park, K, Schwartz, S, Shapiro, S, Coffey, B. Is juvenile obsessive-compulsive disorder a developmental subtype of the disorder? A review of the pediatric literature. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1998; 37: 420–7. • Geller, DA, Biederman, J, Faraone, S, Agranat, A, Cradock, K, Hagermoser, L, Kim, G, Frazier, J, Coffey, BJ. Developmental aspects of obsessive compulsive disorder: findings in children, adolescents, and adults. J Nerv Ment Dis, 2001; 189: 471–7. • Geller, DA, Biederman, J, Faraone, SV, Cradock, K, Hagermoser, L, Zaman, N, Frazier, JA, Coffey, BJ, Spencer, TJ. Attention deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: factor artifact? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002; 41: 52–8. • Geller, DA, Biederman, J, Griffin, S, Jones, J, Lefkowitz, TR. Comorbidity of juvenile obsessive-compulsive disorder with disruptive behavior disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996; 35: 1637– 46. • Gilbert, AR, Akkal, D, Almeida, JRC, Mataix-Cols, D, Kalas, C, Devlin, B, Birmaher, B, Phillips, ML. Neural correlates of symptom dimensions in pediatric obsessive compulsive disorder: a functional magnetic resonance imaging study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2009; 48: 936-44. • Gilbert, AR, Keshavan, MS, Diwadkar, V, Nutche, J, Macmaster, F, Easter, PC, Buhagiar, CJ, Rosenberg, DR. Gray matter differences between pediatric obsessive-compulsive disorder patients and high-risk siblings: a preliminary voxel-based morphometry study. Neurosci Lett, 2008; 435: 45–50. • Gilbert, AR, Moore, GJ, Keshavan, MS, Paulson, LA, Narula, V, MacMaster, FP, Stewart, CM, Rosenberg, DR. Decrease in thalamic volumes of pediatric patients with obsessive-compulsive disorder who are taking paroxetine. Arch Gen Psychiatry, 2000; 57: 449–56. • Grados MA, Specht MW, Sung HM, Fortune D. Glutamate drugs and pharmacogenetics of OCD: a pathway-based exploratory approach. Expert Opin Drug Discov, 2013; 8(12):1515-27. • Greist, JH, Jefferson, JW, Kobak, KA, Katzelnick, DJ, Serlin, RC. Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry, 1995; 52: 53–60. • Jang, JH, Kwon, JS, Jang, DP, Moon, W-J, Lee, J-M, Ha, TH, Chung, EC, Kim, IY, Kim, SI. A proton MRSI study of brain N-acetyl aspartate level after 12 weeks of citalopram treatment in drug-naïve patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 2006; 163:1202–7. • Jayarajan, RN, Venkatasubramanian, G, Viswanath, B, JanardhanReddy, YC, Srinath, S, Vasudev, MK, Chandrashekar, CR. White matter abnormalities in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a diffusion tensor imaging study. Depress Anxiety, 2012; 29: 780–8. • Kariuki-Nyuthe C, Gomez-Mancilla B, Stein DJ. Obsessive compulsive disorder and the glutamatergic system. Curr Opin Psychiatry. 2014; 27(1):32-7. • Kitamura, H, Shioiri, T, Kimura, T, Ohkubo, M, Nakada, T, Someya, T. Parietal white matter abnormalities in obsessive-compulsive disorder: a magnetic resonance spectroscopy study at3-Tesla. Acta Psychiatr Scand, 2009; 114: 101–8. • Kwon, JS, Joo, YH, Nam, HJ, Lim, M, Cho, E-Y, Jung, MH, Choi, J-S, Kim, B, Kang, D-H, Oh, S, Park, T, Hong, KS. Association of the glutamate transporter gene SLC1A1 with atypical antipsychotics-induced obsessive-compulsive symptoms. Arch Gen Psychiatry, 2009; 66: 1233–41. • Langley, AK, Lewin, AB, Bergman, RL, Lee, JC, Piacentini, J. Correlates of comorbid anxiety and externalizing disorders in childhood obsessive compulsive disorder. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2010; 19: 637–45. • Lázaro, L, Bargalló, N, Andrés, S, Falcón, C, Morer, A, Junqué, C, Castro-Fornieles, J. Proton magnetic resonance spectroscopy in pediatric obsessive-compulsive disorder: longitudinal study before and after treatment. Psychiatry Res, 2012; 201: 17–24. • Lázaro, L, Bargalló, N, Castro Fornieles, J, Falcón, C, Andrés, S, Calvo, R, Junqué, C. Brain changes in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder before and after treatment: a voxel-based morphometric MRI study. Psychiatry Res, 2009; 172: 140–6. • Lázaro, L, Caldú, X, Junqué, C, Bargalló, N, Andrés, S, Morer, A, Castro-Fornieles, J. Cerebral activation in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder before and after treatment: a functional MRI study. J Psychiatr Res, 2008; 42: 1051–9. • Lázaro, L, Calvo, A, Ortiz, AG, Ortiz, AE, Morer, A, Moreno, E, Calvo, R, Bargallo, N. Microstructural Brain Abnormalities and Symptom Dimensions in Child and Adolescent Patients With Obsessive-Compulsive Disorder: a Diffusion Tensor Imaging Study. Depress Anxiety, 2014a; 31: 1007–1017. • Lázaro, L, Ortiz, AG, Calvo, A, Ortiz, AE, Moreno, E, Morer, A, Calvo, R, Bargallo, N. White matter structural alterations in pediatric obsessive-compulsive disorder: Relation to symptom dimensions. Prog Neuro- Psychopharmacology Biol Psychiatry, 2014b; 54: 249– 258. • Lebowitz, ER, Motlagh, MG, Katsovich, L, King, RA, Lombroso, PJ, Grantz, H, Lin, H, Bentley, MJ, Gilbert, DL, Singer, HS, Coffey, BJ , Kurlan, RM, Leckman, JF. Tourette syndrome in youth with and without obsessive compulsive disorder and attention deficit hyperactivity disorder. Eur ChildAdolesc Psychiatry, 2012; 21:451– 7. • Leckman, JF, Bloch, MH, King, RA. Symptom dimensions and subtypes of obsessive-Compulsive disorder: a developmental perspective. Dialogues Clin Neurosci, 2009; 11:21–33. • Leckman, JF, Denys, D, Simpson, HB, Mataix-Cols, D, Hollander,E, Saxena,S, Miguel, EC, Rauch, SL, Goodman, WK, Phillips, KA, Stein, DJ. Obsessive-compulsive disorder: A review of the diagnostic criteria and possible subtypes and dimensional specifiers for DSM- V. Depress Anxiety, 2010. • Leckman, JF, Grice, DE, Boardman, J, Zhang, H, Vitale, A, Bondi, C, Alsobrook, J, Peterson, BS, Cohen, DJ, Rasmussen, SA, Goodman, WK, McDougle, CJ, Pauls, DL. Symptoms of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 1997; 154: 911–7. • Liu, W, Zhao, N, Xiong, J, Shi, M, Hu, J. Association analysis of serotonin and Catecholamine system candidate genes in obsessive-compulsive disorder in the Chinese population. Psychiatry Res, 2011; 188: 170– 2. • Macmaster, F, Vora, A, Easter, P, Rix, C, Rosenberg, D. Orbital frontal cortex in treatment-naïve pediatric obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res, 2010; 181: 97–100. • Mas, S, Pagerols, M, Gassó, P, Ortiz, A, Rodriguez, N, Morer, A, Plana, MT, Lafuente, A, Lazaro, L.Role of GAD2 and HTR1B genes in early-onset obsessive-compulsive disorder: results from transmission disequilibrium study. Genes Brain Behav, 2014; 13:409–17. • Mas , S, Plana, MT, Castro-Fornieles, J, Gassó, P, Lafuente, A, Moreno, E, Martinez, E, Milà, M, Lazaro, L. Common genetic background in anorexia nervosa and obsessive compulsive disorder: preliminary results from an association study. J Psychiatr Res, 2013; 47: 747– 54. • Mataix-Cols, D, Boman, M, Monzani, B, Rück, C, Serlachius, E, Långström, N, Lichtenstein, P. Population-based, multigenerational family clustering study of obsessive-compulsive disorder. JAMA psychiatry, 2013; 70: 709–17. • Mataix-Cols, D, Rauch, SL, Baer, L, Eisen, JL, Shera, DM, Goodman, WK, Rasmussen, SA, Jenike, MA. Symptom stability in adult obsessive-compulsive disorder: data from a naturalistic two-year follow-up study. Am J Psychiatry, 2002; 159: 263–8. • Mataix-Cols, D, Rosario-Campos, MC do, Leckman, JF. A multidimensional model of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 2005; 162: 228–38. • Mathis, MA de Alvarenga, P de Funaro, G, Torresan, RC, Moraes, I, Torres, AR, Zilberman, ML, Hounie, AG. Gender differences in obsessive-compulsive disorder: a literature review. Rev Bras Psiquiatr, 2011; 33: 390– 9. • Mattson, MP. Glutamate and neurotrophic factors in neuronal plasticity and disease. Ann NY Acad Sci, 2008; 1144: 97–112. • Micali, N, Heyman, I, Perez, M, Hilton, K, Nakatani, E, Turner, C, Mataix-Cols, D. Long-term outcomes of obsessive-compulsive disorder: follow-up of 142 children and adolescents. Br J Psychiatry, 2010; 197: 128–34. • Milad, MR, Rauch, SL. Obsessive-compulsive disorder: beyond segregated cortico-striatal pathways. Trends Cogn Sci, 2012; 16: 43–51. • Mirza, Y, O’Neill, J, Smith, EA, Russell, A, Smith, JM, Banerjee, SP, Bhandari, R, Boyd, C, Rose, M, Ivey, J, Renshaw, PF, Rosenberg, DR. Increased medial thalamic creatine phosphocreatine found by proton magnetic resonance spectroscopy in children with obsessivecompulsive disorder versus major depression and healthy controls. J Child Neurol,2006; 21: 106–11. • Mohamed, MA, Smith, MA, Schlund, MW, Nestadt, G, Barker, PB, Hoehn-Saric, R. Proton magnetic resonance spectroscopy in obsessive-compulsive disorder: a pilot Investigation comparing treatment responders and non-responders. Psychiatry Res, 2007; 156: 175– 9. • Moyano, MB. Trastorno obsesivo compulsivo: etiopatogenia, neurobiología, clínica y tratamiento. En: Alvano, SB. Trastornos depresivos y de ansiedad. Aspectos neurobiológicos, clínicos y terapéuticos. Buenos Aires., Ed. Sciens, 2010: 261-277. • Mundo, E, Richter, MA, Sam, F, Macciardi, F, Kennedy, JL. Is the 5-HT (1Dbeta) receptor gene implicated in the pathogenesis of obsessive-compulsive disorder? Am J Psychiatry, 2000; 157: 1160–1. • Mundo, E, Richter, MA, Zai, G, Sam, F, McBride, J, Macciardi, F, Kennedy, JL. 5HT1D beta Receptor gene implicated in the pathogenesis of Obsessive- Compulsive Disorder: further evidence from a familybased association study. Mol Psychiatry, 2002; 7: 805–9. • Nestadt, G, Lan, T, Samuels, J, Riddle, M, Bienvenu, EDITORIAL SCIENS // 19

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015