Psicofarmacología //
Psicofarmacología // Edición para la República Oriental del Uruguay // 8:22, 000 de 2023 ción con uno o más antidepresivos orales, se encuentra aprobada para el tratamiento de: - DRT en adultos. - TDM en adultos con ideación y/o comportamiento suicida (3). Bases neurocientíficas y mecanismo de acción Para comprender el mecanismo de acción de la ESK, se debe, primeramente, describir los cambios morfológicos y bioquímicos en los circuitos cerebrales que ocurren en los pacientes con TDM. Factores ambientales tales como traumas y/o aquellos que exponen al paciente a un estrés elevado pueden incrementar el riesgo de padecer depresión, con evolución hacia TDM y/o DRT. En principio, estos factores físicos o psicosociales producen cambios en la morfología y funcionamiento cerebral por atrofia neuronal en el hipocampo y la corteza prefrontal (CPF). Demenescu y colaboradores (4), demostraron una disminución del volumen hipocampal y de la CPF en pacientes con depresión. Esta disminución parecería estar relacionada con la duración y severidad de la enfermedad y el momento en que se instaura el tratamiento. Notablemente, McEwen y otros (5) han sugerido que estos cambios serían reversibles una vez cesada la exposición al estrés. Las redes neurales principalmente afectadas en pacientes con TDM son la red de modo predeterminado (default mode network), responsable de la introspección y cavilación; la red prominente (salience network) que procesa información de fuentes externas y la red ejecutiva central (central executive network) responsable de la memoria de trabajo y la atención. Se propone que la alteración de la neurotransmisión excitatoria por glutamato y la inhibitoria por ácido – gamma– aminobutírico (GABA) estaría relacionada con los cambios de la información cerebral intrínseca y extrínseca compatibles con el TDM. Esta observación, le da a la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria mediada por estas moléculas, una jerarquía superior a la modulación mediada por monoaminas, las cuales poseen roles más circunscriptos y proveen señales extrínsecas a la corteza cerebral. Estudios preclínicos han demostrado que el estrés crónico causa atrofia de las dendritas de neuronas piramidales en la CPF y el hipocampo, así como el descenso de proteínas necesarias para la síntesis y transporte vesicular de glutamato y GABA (6). Considerando estos hallazgos, es posible que la intervención farmacológica sobre estos sistemas de neurotransmisión contrarreste los cambios morfológicos y bioquímicos observados en TDM y DRT. Sin embargo, la implicancia a nivel global de tales neurotransmisores, presenta el desafío de la elevada probabilidad de ocurrencia de efectos adversos devenidos de su modulación con fármacos. La ESK, corresponde al isómero S de la ketamina racémica. ESK se comporta como una antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) de glutamato. Dicho receptor es un pentámero que se comporta como un canal iónico. Cuando la membrana neuronal se encuentra en reposo, el receptor NMDA permanece cerrado a expensas del ion magnesio. Cuando ocurre el inicio de la despolarización neuronal, el magnesio se desprende del receptor y los cambios de posición generados por el glutamato producen la apertura del canal iónico, favoreciendo la entrada de calcio hacia el interior de la neurona. La corriente de calcio contribuye al mantenimiento del potencial de acción de entrada permitiendo que la neurona se excite completamente (7). Considerando los cambios sobre la neurotransmisión glutamatérgica, descritos anteriormente, el bloqueo NMDA mediado por ESK parece contrapuesto a lo requerido para el tratamiento del TDM o la DRT. Sin embargo, la unión de ESK al receptor NMDA produce un burst o “estallido” paradojal de liberación de glutamato. Un punto importante, es que este burst posee pocos minutos de duración, lo cual es crítico para limitar la excitotoxicidad. Sin embargo, su efecto en la red neural se extiende hasta por 7 días (8). Se postula, que el bloqueo NMDA causado por ESK, en interneuronas GABAérgicas, lleva a la desinhibición de la transmisión mediada por glutamato. Finalmente, el burst glutamatérgico inducido por ESK (y ketamina) lleva la formación de nuevas sinapsis a expensas de los efectos mediados por BDNF y la vía de señalización mTORC1 (9). Por lo antes descrito, ESK (en forma de spray nasal) recibió la vía de aprobación rápida (fast truck) por la Food and Drugs Administration (FDA) y está disponible en Argentina. Experiencia clínica En 2019, Fedgchin y colaboradores (10) llevaron a cabo un estudio doble ciego, controlado y randomizado que estudió la eficacia y seguridad de la ESK en spray nasal a dosis fijas (TRANSFORM-1). Incluyeron 318 pacientes con diagnóstico de depresión moderada a severa o DRT. Fueron randomizados en relación 1:1:1 para recibir ESK 56mg bisemanal, ESK 84mg bisemanal o placebo. Todos los grupos recibieron, además, un tratamiento antidepresivo de novo durante 4 semanas. Este último fue asignado de manera no ciega por el investigador y podía tratarse de escitalopram, sertralina, duloxetina o venlafaxina de liberación sostenida. El desenlace principal del estudio fue el cambio al día 28 de tratamiento, desde la línea de base, del Montgomery-Asberg Depression Rating Score (MADRS). Si bien, los autores no lograron demostrar diferencias significativas entre los grupos, concluyeron que los efectos observados para los grupos tratados con ESK superaron aquellos reportados para otros tratamientos antidepresivos, comparados contra placebo, en pacientes similares. Los efectos adversos más comunes detectados en los grupos ESK fueron, náuseas, disociación, mareos, vértigo y cefalea. En 2022, Martinotti y colaboradores (11) llevaron a cabo el ensayo REAL-ESK, un estudio observacional, multicéntrico y retrospectivo, sobre 116 pacientes con DRT. El objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la ESK en spray nasal. Para ello observaron el valor del MADRS y del Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) en tres momentos diferentes: línea de base (T0), a un mes de iniciado el tratamiento (T1) y a los tres meses (T2). Los autores hallaron un descenso significativo de los síntomas depresivos en T1 y T2 respecto de T0. Además, detectaron un incremento del 64,2% en la respuesta clínica al tratamiento con ESK y una tasa de remisión del 40,6% entre T1 y T2. Los efectos adversos observados fueron comparables a los reportados en estudios randomizados, sin que ninguno de ellos sea grave o inesperado. D´Andrea y colaboradores (12), realizaron un análisis posthoc, del estudio REAL-ESK, recién descrito, focalizando la atención en los pacientes mayores de 65 años. La justificación para realizar dicho análisis fue el hecho de que del total de pacientes con TDM, los ancianos representan un 30% y que, además, el pronóstico en este grupo de etario es peor comparado con aquellos de menor edad. Se estudiaron 30 pacientes añosos con TDM expuestos a múltiples fármacos como tratamiento de base de esta patología (antidepresivos, benzo- EDITORIAL SCIENS // 13
Mariano José Scolari Tabla 2 Resumen de las características de los estudios descritos Autor Fedgchin y col. (TRANSFORM-1) Martinotti y col. (REAL-ESK) D Andrea y col. Año 2019 2022 2023 Diseño Randomizado, controlado con placebo, doble ciego. Observacional, retrospectivo, multicéntrico. Análisis post-hoc del RE- AL-ESK (pacientes añosos) Tratamiento evaluado (ESK 58mg bisemanal o ESK 84mg bisemanal) + ATD inhibidor de la recaptación de monoaminas ESK 58mg bisemanal o ESK 84mg bisemanal ± psicotrópicos ESK 58mg bisemanal o ESK 84mg bisemanal ± psicotrópicos ESK: Esketamina. HAM-A: Hamilton Anxiety Rating Scale. MARDS: Montgomery-Asberg Depression Rating Score. Pacientes incluidos 318 116 30 Resultados Sin diferencias significativas en la reducción del MADRS Reducción porcentual del MARDS y HAM-A Reducción porcentual del MARDS y HAM-A diacepinas, estabilizadores del ánimo y/o antipsicóticos). Se observó un descenso significativo del MARDS y HAM-A en T1 y T2 respecto de T0. Notablemente, los autores reportaron un abandono del 20% de los pacientes a lo largo del estudio. Los efectos adversos más frecuentemente detectados fueron: mareos, disociación, sedación y somnolencia (Tabla 2). Finalmente, Echegaray y colaboradores (13) publicaron un trabajo, disparador de hipótesis, en el que evaluaron si la intensidad de la disociación producida por ESK y/o ketamina racémica predice el efecto antidepresivo 24 horas después de una dosis de uno u otro fármaco. Para entender los fundamentos de este estudio se debe remarcar que el burst glutamatérgico producido por ESK o ketamina produciría un rápido y visible efecto antidepresivo luego de la administración. Realizaron un análisis secundario de los datos obtenidos de un estudio randomizado de dos ramas (14). Una de ellas recibió ESK y otra ketamina. Incluyeron 61 pacientes con diagnóstico de TDM mayores de 18 años y determinaron el estado de disociación mediante el Clinician Administered Dissociative State Scale (CADSS) y la eficacia usando MARDS. Los autores observaron que cuando el valor del CADSS era de 15 o menos, se detectaba que por cada unidad de descenso en dicho score se asoció media unidad de descenso del MARDS a las 24 horas de administradas las drogas. Comentarios finales La introducción de los antidepresivos de segunda y tercera generación ha revolucionado el tratamiento de los trastornos depresivos, mediante la modulación de la neurotransmisión monoaminérgica. Si bien han mejorado la relación eficacia/ seguridad respecto de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa, poseen una latencia visible en la aparición de sus efectos terapéuticos. Esto es un punto importante que debe ser comunicado debidamente al paciente con TDM en los que el sentimiento de desesperanza y/o anhedonia pueden alterar la adherencia al tratamiento frente a esta demora. La aparición de la ESK, derivada de la ya conocida ketamina racémica, puede representar un aporte sustancial al arsenal terapéutico. Aunque por el momento es poco lo que se sabe de forma acabada sobre su eficacia y, particularmente, sobre su seguridad, los resultados de los ensayos clínicos parecen alentadores. La aparición “veloz” de sus efectos terapéuticos cuando se administra conjuntamente con otros antidepresivos representa su principal ventaja. Su baja frecuencia de administración (bisemanal el primer mes y semanal luego) podría representar un beneficio adicional (3). Sin embargo, se debe trabajar intensamente con el paciente y su entorno para evitar el olvido de la aplicación. La presentación de la ESK (spray nasal) es innovadora, pero requiere un pequeño período de aprendizaje para que el paciente se lo aplique correctamente. En resumen, la introducción de la ESK al mercado posee el potencial de producir beneficios en patologías extremadamente discapacitantes como el TDM y la DRT, con un aparentemente aceptable perfil de seguridad. La experiencia venidera en el uso del fármaco brindará información concluyente para definir el posicionamiento de la ESK como parte del tratamiento de los trastornos antes mencionados. Bibliografía • 1. Depresión. Organización Mundial de la Salud. 2023. Disponible en URL: Depresión (who.int). Consultado: 12-11-2023. • 2. Gaynes BN, Lux L, Gartlehner G, Asher G, Forman-Hoffman V, Green J, Boland E, Weber RP, Randolph C, Bann C, Coker-Schwimmer E, Viswanathan M, Lohr KN. Defining treatment-resistant depression. Depress Anxiety. 2020;37(2):134-145. doi: 10.1002/da.22968. • 3. Prospecto SPRAVATO ®. Spray nasal. Janssen – Cilag Pharmaceuticals. • 4. Demenescu LR, Colic L, Li M, Safron A, Biswal B, Metzger CD, Li S, Walter M. A spectroscopic approach toward depression diagnosis: local metabolism meets functional connectivity. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2017;267(2):95-105. doi: 10.1007/s00406-016-0726-1. • 5. McEwen BS, Bowles NP, Gray JD, Hill MN, Hunter RG, Karatsoreos IN, Nasca C. Mechanisms of stress in the brain. Nat Neurosci. 2015;18(10):1353-63. doi: 10.1038/nn.4086. • 6. Duman RS, Sanacora G, Krystal JH. Altered Connectivity in Depression: GABA and Glutamate Neurotransmitter Deficits and Reversal by Novel Treatments. Neuron. 2019;102(1):75-90. doi: 10.1016/j.neuron.2019.03.013. • 7. Pittenger C, Sanacora G, Krystal JH. The NMDA receptor as a therapeutic target in major depressive disorder. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2007;6(2):101- 15. doi: 10.2174/187152707780363267. • 8. Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(8):856-64. doi: 10.1001/ archpsyc.63.8.856. • 9. Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, Krystal JH. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat Med. 2016;22(3):238-49. doi: 10.1038/nm.4050. • 10. Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, Melkote R, Lane R, Lim P, et al. Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(10):616-630. doi: 10.1093/ijnp/pyz039. • 11. Martinotti G, Vita A, Fagiolini A, Maina G, Bertolino A, Dell’Osso B, et al. Real-world experience of esketamine use to manage treatment-resistant depression: A multicentric study on safety and effectiveness (REAL-ESK study). J Affect Disord. 2022;319:646- 654. doi: 10.1016/j.jad.2022.09.043. • 12. d’Andrea G, Chiappini S, McIntyre RS, Stefanelli G, Carullo R, Andriola I, et al. Investigating the Effectiveness and Tolerability of Intranasal Esketamine Among Older Adults With Treatment-Resistant Depression (TRD): A Post-hoc Analysis from the REAL-ESK Study Group. Am J Geriatr Psychiatry. 2023;31(12):1032-1041. doi: 10.1016/j. jagp.2023.06.016. • 13. Echegaray MVF, Mello RP, Magnavita GM, Leal GC, Correia-Melo FS, Jesus-Nunes AP, et al. Does the intensity of dissociation predict antidepressant effects 24 hours after infusion of racemic ketamine and esketamine in treatment-resistant depression? A secondary analysis from a randomized controlled trial. Trends Psychiatry Psychother. 2023. doi: 10.47626/2237-6089-2022-0593. • 14. Correia-Melo FS, Leal GC, Vieira F, Jesus-Nunes AP, Mello RP, Magnavita G, et al. Efficacy and safety of adjunctive therapy using esketamine or racemic ketamine for adult treatment-resistant depression: A randomized, double-blind, non-inferiority study. J Affect Disord. 2020;264:527-534. doi: 10.1016/j.jad.2019.11.086. 14 // EDITORIAL SCIENS
