Mariano
Mariano José Scolari agonistas dopaminérgicos, los inhibidores de la monoamino oxidasa y amantadina (1). Aunque los disturbios motores afectan visiblemente la calidad de vida del paciente con EP, hoy se reconoce que los trastornos no motores también producen aumento en el deterioro del paciente, aumento de los costos de asistencia y problemas de toda índole en el entorno (2). Los síntomas no motores más comunes incluyen depresión, ansiedad, disturbios del sueño, demencia y psicosis (2). Esta última afecta hasta un 60% de los pacientes con EP y se la conoce como psicosis de la EP (PEP). Se caracteriza fundamentalmente por alucinaciones y/o delirios de diferentes tipos (3, 4). El abordaje farmacológico de la PEP presenta un desafío mayúsculo dado que los fármacos antipsicóticos (AP) tienen la capacidad de bloquear los receptores dopaminérgicos, con el consecuente empeoramiento de los síntomas motores de la EP. Por este motivo, los AP típicos o de primera generación, como el haloperidol, no serían una alternativa apropiada para tratar la PEP. Sin embargo, ha sido demostrado que clozapina, en dosis menores a las empleadas para el tratamiento de la esquizofrenia (6,25 a 50mg por día), es efectiva para atenuar los síntomas psicóticos (5). El inconveniente con clozapina es su perfil de seguridad. Incluso a dosis bajas puede producir agranulocitosis, un efecto idiosincrático e infrecuente, pero potencialmente letal. Se recomienda monitoreo de las series sanguíneas para detectar precozmente su descenso en los pacientes tratados con esta droga. De hecho, en Argentina se encuentra bajo el programa de farmacovigilancia intensiva (6). A esta reacción adversa, se le suma la sedación mediada por receptores H1, que potencia la somnolencia diurna de la EP. Por este motivo, se comenzó a utilizar quetiapina como alternativa a la clozapina. La eficacia observada para este AP fue modesta y produjo niveles de sedación elevados, aunque desde el punto de vista motor fue bien tolerada (7). En este escenario, se planteó la necesidad de contar con un AP que atenuara los síntomas de la PEP al tiempo que tuviera un perfil de efectos adversos aceptable. Así surgió, como se describe más adelante, el diseño de la pimavanserina (PVS), un agonista inverso del receptor 5-HT 2A . Indicaciones aprobadas Según la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología médica (ANMAT), PVS está indicada para: Tratamiento de las alucinaciones y delirios asociados a la PEP. Bases neurocientíficas y mecanismo de acción El descubrimiento de la PVS data de comienzos del siglo 21 (8). La idea fundamental, fue que la mayoría de los AP atípicos, incluida la clozapina, tenían un comportamiento común: agonismo inverso / antagonismo del receptor 5-HT 2A . Esta propiedad los diferencia de los AP típicos. Dicha afinidad por el receptor, antes mencionado, está en línea con las observaciones que demuestran que las alucinaciones visuales en la PEP están correlacionadas con el exceso de neurotransmisión serotoninérgica. Figura 1 Estructura de la clozapina, quetiapina y pimavanserina 16 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 24:135, xxx de 2024 Hacia fines de los años noventa los investigadores comenzaron a desarrollar estudios genómicos para comprender y mapear los blancos farmacológicos de los medicamentos que afectan el sistema nervioso central. Así, evaluaron la actividad de una gran biblioteca de ligandos de receptores acoplados a proteína G y pudieron establecer los perfiles de afinidad de diversas moléculas, incluidas aquellas que poseían capacidad de unirse al receptor 5-HT 2A (9). De esta manera, se descubrieron y optimizaron ligandos con alta afinidad por este receptor, que se comportaban como agonistas inversos. Se llegó, así, a la N-(4- fluorofenilmetill)-N-(1-methilpiperidin-4-il)-N’-(4-(2-metilpropyloxi) fenilmetil) carbamida (2R,3S)-dihidroxibutanedioato, más conocida como PVS. En la figura 1, se muestran las estructuras de la clozapina, quetiapina y PVS. Queda claro, entonces, que PVS ejerce sus efectos por modulación de la actividad del receptor 5HT 2A . Se demostró que la afinidad de PVS por este receptor es muy elevada (Constante de afinidad = 0,4 nM). Si bien se ha observado unión al receptor 5-HT 2C , lo hace con una afinidad considerablemente menor (Constante de afinidad = 16nM). No se ha detectado unión de PVS a otro tipo de receptores, lo cual la dota de elevada selectividad (10). Existe evidencia de pérdida de neuronas serotoninérgicas en la EP a nivel del estriado. La consecuente pérdida, a nivel presináptico, de los puntos de unión a proteínas transportadoras y autorreceptores, sientan las bases de la hipótesis que postula un incremento de la sensibilidad de los receptores 5-HT 2A postsinápticos (11). Esto favorecería las acciones de la PVS. Además, es posible que el bloqueo de dichos receptores en neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral, que proyectan a regiones límbicas y corticales, contribuirían al efecto antipsicótico de la PVS por disminución de la actividad de dichas neuronas, lo cual llevaría a la disminución del tono dopaminérgico límbico y cortical (12, 13). Por otro lado, el bloqueo cortical del receptor 5-HT 2A podría mediar algunas de las acciones de la PVS, al atenuar los efectos de la L-dopa. Esto estaría en línea con que la estimulación serotoninérgica cortical, incrementa el tono dopaminérgico en el área tegmental ventral a través de proyecciones cortico-tegmentales (14). En la figura 2, se muestran los sitios de acción de la PVS. Desde el punto de vista farmacocinético, PVS muestra un comportamiento proporcional con la dosis administrada. Se presenta en comprimidos de 40mg como tartrato de PVS (equivalente a 34mg de PVS base). Posee un metabolito activo (N-desmetilado). La vida media de la PVS es de 57 horas y la de su metabolito activo 200 horas. La ingesta con la comida no parece afectar los niveles plasmáticos. El metabolismo de la PVS ocurre principalmente por las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. Inhibidores del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, claritromicina, otros) pueden incrementar los niveles plasmá- Figura 2 Esquematización de los sitios de acción probables de la pimavanserina. Las flechas verdes indican los sitios de unión de la pimavanserina. En azul, vías ascendentes. En rojo, vías descendentes. EDITORIAL SCIENS // 17
