Analgesia y manejo del
Analgesia y manejo del Dolor 1:2, Agosto de 2024 mitad del siglo pasado o de la terapéutica biológica en este siglo, el único tratamiento disponible para las afecciones inflamatorias crónicas como la artrosis o la artritis reumatoidea eran los AINE y esto explica porque se estimuló su síntesis y desarrollo durante todo el siglo XX buscando el más efectivo y seguro para el control del dolor y la inflamación. En el devenir se estudiaron mil o más compuestos de los cuales cayeron en desuso o fueron prohibidos más del 98%, consolidándose no más de una veintena. En suma, los AINE son un conjunto heterogéneo de sustancias que comparten tres efectos: antiinflamatorio, antifebril y analgésico, aunque algunos son también antiagregantes plaquetarios (4, 5). Clínicamente ofrecen importantes diferencias en eficacia y seguridad debidas a las propias moléculas y a la variabilidad de los pacientes que los reciben. Si bien son moléculas relativamente seguras, su gran consumo, abusivo con frecuencia, determina la aparición de efectos adversos de cuidado (6-8). Es objetivo de este trabajo destacar algunos aspectos relevantes de estas sustancias en su empleo clínico, sobre todo lo referente a seguridad, y a la postre, servir de introducción al artículo siguiente. Las COX, el mecanismo de acción principal de los AINE y la clasificación funcional Las COX o prostaglandin endoperoxido sintetasas son hemoproteínas diméricas del retículo endoplásmico (9, 10). Catalizan la adición de O 2 en las posiciones 11 y 15 de ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos (genéricamente ácidos eicosa-n-enoicos) para sintetizar los endoperóxidos cíclicos, PGG y PGH, de los que derivan las demás PG y los tromboxanos (Tx). Debido a la abundancia de ácido araquidónico o eicosatetraenoico en la dieta humana habitual, los derivados prostanoides formados pertenecen casi todos a la serie 2 (Figura 1 izquierda) (3). En el hombre, existen dos isoformas COX activas producto de sendos genes con un 60% de homología (3, 9), la COX-1 y la COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente en varios lugares del organismo como el tubo digestivo, las plaquetas, el endotelio vascular o el riñón para producir PG regulatorias de funciones tisulares como citoprotección o agregación plaquetaria. En cambio, la COX-2 es inducible pues solo aparece en los tejidos tras estimulación. Las COX convierten el ácido araquidónico en prostanoides mediante dos reacciones secuenciales acopladas (por ello se dice que son enzimas bifuncionales) la peroxidasa y la ciclooxigenasa (Figura 1 derecha). La actividad peroxidasa requiere hemo y la PGG, de dicha actividad surgen la PGH (producto final) y los electrones necesarios para la actividad ciclooxigenasa que lleva a cabo la Tyr385 introduciendo dos moléculas de oxígeno en el ácido graso para formar la PGG (3). Debido a que los principales estímulos inductores COX-2 son los mediadores inflamatorios, citokinas y mitógenos, se pensó que la COX-2 se expresaba solamente en tejidos infla- Figura 1 Prostaglandinas (PG) y ciclooxigenasas (COX). Izquierda: Origen de los prostanoides de la serie 2, derivados del ácido araquidónico (AA) que es liberado desde la membrana por la fosfolipasa A 2 (PLA 2 ). El AA es tomado por las COX y transformado en PGG 2 y PGH 2 (endoperóxidos cíclicos precursores) muy inestables que rápidamente se convierten por varias isomerasas-sintetasas tisulares en las PGD 2 , PGE 2 , PGF 2a , prostaciclina o PGI 2 y tromboxano A 2 o TxA 2 . Estas son lo suficientemente estables como para interactuar con sus receptores en los distintos tejidos (abajo) y ejercer su acción. Derecha: Mecanismo catalítico de la COX para formar los endoperóxidos y su inhibición por los AINE. Nótese como el AA entra en el sitio COX para oxigenarse transformarse en PGG 2 gracias a un flujo de electrones que se mueve entre el hemo del sitio peroxidasa (POX) y la tirosina catalítica 385 (Tyr385) y como el hemo remueve el exceso de O 2 formando PGH 2 . Los AINE son falsos sustratos inhibidores competitivos, por consiguiente, ocupan el túnel catalítico. EDITORIAL SCIENS // 5
Héctor Alejandro Serra Figura 2 Resumen de los rasgos funcionales (arriba) y estructurales (abajo) de las dos isoformas COX presentes en el ser humano. Nótese que la COX-2, a diferencia de la COX-1, exhibe un bolsillo lateral en el túnel catalítico, producto de contar en su estructura aminoacídica con dos valinas en vez de dos isoleucinas (que son más grandes). Tal bolsillo permite acomodar moléculas con residuos laterales que no entran en la isoforma 1. Centro COX → centro de actividad ciclooxigenasa. Centro POX → centro de actividad peroxidasa (hemo en rojo). mados para producir PG proinflamatorias y proalgesicas. Tal apreciación simplificada de la biología COX, COX-1 sinónimo de “fisiológica” y COX-2 sinónimo de “patológica” (3,11-13) está muy alejada de la realidad y condujo erróneamente al posicionamiento de los COXIB como los antiinflamatorios más eficientes, contundentes y seguros cuando en realidad son AINE poco gastrolesivos y mejores que otros únicamente en ciertas indicaciones. Esto es así porque la COX-2 es inducida también en tejidos no inflamados por estímulos fisiológicos, como p ej. el estrés de fricción sobre el endotelio vascular o la carga filtrada de Na + en el aparato yuxtaglomerular. Así, los prostanoides derivados de esta enzima resultan fundamentales para la regulación del tono vascular, el funcionalismo renal, el crecimiento y la remodelación tisular, a la vez que toman parte en la fisiopatología tumoral (14-19). Además, los prostanoides producidos por la COX-2 en tejidos embrionarios participan de su desarrollo, tal como se demuestra en ratones “knock out COX-2” que presentan severas malformaciones renales al nacer y mueren al poco tiempo (9, 16-20). Finalmente, para complejizar la biología COX, en otras especies, pero no en el hombre, se expresa en el SNC una variante de corte extra del gen COX-1, la COX-3 (9, 20). El mecanismo de acción principal de cualquier AINE es inhibir la actividad de las COX, reduciendo drásticamente la síntesis de prostanoides (Figura 1 derecha abajo). De la inhibición COX dependen los efectos antifebriles, cardiovasculares, digestivos y renales de estas moléculas, pero sólo parte de los efectos antiinflamatorios y analgésicos ya que aquí se hallan implicados mecanismos adicionales (21-24). Todos, salvo el paracetamol, resultan falsos sustratos análogos de los ácidos eicosa-n-enoicos pues exhiben en una parte de su molécula una estructura espacial similar; esto justificaría porqué estructuras aparentemente diferentes tienen efectos similares. La aspirina inhibe adicionalmente y en forma irreversible las COX transfiriendo su grupo acetilo a la Ser530 formando un enlace covalente, que inactiva la enzima (3, 16). En cambio, el paracetamol y otras anilinas inhibiría las COX al interferir con el estado redox de la Tyr385 mediante la producción de metabolitos reactivos y/o agotamiento del glutatión (25). Todo el proceso catalítico y su inhibición ocurre en un túnel hidrofóbico con acceso desde la membrana, pero levemente diferente en cada isoforma COX; por ejemplo, la COX-1 presenta un túnel sin un bolsillo lateral, mientras que la COX-2 tiene uno que puede dar cabida a moléculas con grupos laterales voluminosos como los de los COXIB (3, 10, 13, 16, 17) (Figura 2 abajo). En base a la selectividad COX los AINE pueden clasificarse funcionalmente como (11, 12, 17): • Inhibidores selectivos de la COX-1 plaquetaria, aspirina a bajas dosis como antiagregante. • Inhibidores no selectivos de las COX, salicilatos, naproxeno, ibuprofeno, indometacina, piroxicam. • Inhibidores preferenciales de la COX-2, meloxicam, diclofenac. • Inhibidores altamente selectivos de la COX-2 o COXIB, celecoxib, etoricoxib. Sin embargo, esta clasificación desde el punto de vista farmacodinámico presenta algunas falacias. - Primero, la selectividad de la aspirina sobre la COX-1 plaquetaria, es resultado de tres hechos fisiológico-bioquímicos convergentes: las plaquetas son trozos celulares y carecen de maquinaria de reposición enzimática; la vía oral permite a la aspirina administrada a bajas dosis (100 mg) interactuar mientras se absorbe casi exclusivamente con las plaquetas en la circulación portal, y la aspirina es un inhibidor irreversible COX. Como las plaquetas no pueden producir nuevas moléculas COX para reemplazar a las inhibidas se anula la actividad agregante TxA 2 dependiente y su recuperación solo es función del recambio plaquetario. El efecto antiagregante se pierde a las dosis usuales antiinflamatorias o analgésicas (500 - 1000 mg), puesto que queda droga capaz de interferir con otras COX, en especial la COX-2 endotelial y menoscabar la síntesis de PGI 2 que se contrapone a los efectos del TxA 2 (16, 17, 26). - Segundo, la definición de COXIB se aplica a AINE de síntesis dirigida es decir producidos conociendo y teniendo en cuenta la estructura del túnel catalítico de cada COX. Sin embargo, hay moléculas COX-2 selectivas como la nimesulida 6 // EDITORIAL SCIENS
