Analgesia y manejo del Dolor 1:1, Abril de 2024 primaria, cefaleas, dolor postoperatorio, dolor musculoesquelético traumático) y crónicas dolorosas (osteoartritis, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante). Los profenos (una familia química de AINEs ácidos) corresponden a compuestos quirales, en los cuales el isómero S (+) profeno es el farmacológicamente activo (eutómero). El fármaco patrón o prototipo de los profenos corresponde al ibuprofeno. Las principales diferencias entre los diversos compuestos son de tipo farmacocinéticas. Profenos: Estructura Química y Propiedades Fisicoquímicas Los profenos corresponden a compuestos orgánicos sintéticos derivados del ácido 2 aril propiónico. Corresponden a compuestos orgánicos ácidos fuertes con valores de pKa de 3 a 5; lo cual determina que a pH fisiológico se encuentren en gran proporción ionizados. Todos los profenos corresponden a compuestos quirales (Figura 2), poseen un centro quiral (átomo de carbono asimétrico), por lo tanto, se pueden identificar dos estereoisómeros (Figura 1): • R (-) profeno • S (+) profeno El isómero S (+) de los profenos corresponden al isómero farmacológicamente activo. Las formulaciones farmacéuticas de los profenos pueden incluir como principios activos: • Mezclas de isómeros R (–) y S (+) o mezclas racémicas de isómeros. • Isómeros S (+) individuales o puros. Figura 2 AINEs Quirales y No Quirales AINEs No Quirales AINEs Quirales Ácidos 2 arilpropanoicos (2 APA) (Profenos) - Ibuprofeno - Ketoprofeno - Naproxeno - Fenoprofeno - Benoxaprofeno - Indoprofeno - Flurbiprofeno - Tiaprofeno Ácidos arilalcanoicos - Ketorolac - Etodolac Figura 3 Estereoquímica de los Profenos Los esteroisómeros poseen propiedades farmacológicas diferentes, siendo el S (+) profeno el activo (eutómero) y el R (-) profeno el menos activo o inactivo (distómero). EDITORIAL SCIENS // 17
Miguel Miceli Profenos: Inversión Quiral Los profenos sufren in vivo la denominada inversión quiral enzimática (inversión quiral catalizada por enzimas) unidireccional, en la cual parte del isómero R (-) es transformado en isómero S (+) (Figura 4). La proporción de esta inversión quiral varían entre los diversos profenos (para el ibuprofeno es de 60 % y para el ketoprofeno es de alrededor del 10 %). La inversión tiene considerable interés terapéutico debido a que la eficacia antiinflamatoria está relacionada con el isómero S (+). La inversión quiral puede observarse a nivel presistémico (intestino delgado y colon) y a nivel sistémico en varios tejidos y órganos (hígado, riñón, pulmón, cerebro, tejido muscular y tejido adiposo). El principal sitio sistémico es el hígado. Al ser un mecanismo enzimático, la extensión de la inversión quiral puede variar entre los individuos, lo cual determina la variabilidad de la efectividad clínica para ciertos profenos (ibuprofeno con inversión quiral de 30 al 70 %) en la población. Farmacodinamia Básica: Efectos Moleculares y Celulares Los efectos moleculares de los profenos (como así también de las otras familias químicas de AINEs) se pueden dividir en dos categorías principales: • Efectos mediados por COX. • Efectos no mediados por COX. El principal efecto molecular de los profenos o propionatos corresponde a la inhibición no selectiva de las isoformas de la enzima ciclooxigenasa (COX), lo cual determina una disminución en la biosíntesis y liberación de prostanoides o eicosanoides cíclicos (especialmente PG E2, PG I2 y TX A2). La inhibición de las COXs se observa a nivel periférico (células inflamatorias, células inmunes, células endoteliales) y central (células nerviosas espinales y supraespinales, células gliales). En la actualidad se reconoce la existencia de dos isoenzimas de la COX, denominadas como COX 1 y COX 2 (Tabla 3). La inhibición de las COXs determinan un disminución en la síntesis de prostanoides o eicosanoides cíclicos (PG E2, PG I2, TX A2) y un aumento concomitante en la síntesis de leucotrienos (LTs) por las lipooxigenasas (LOXs); generado por la mayor disponibilidad de ácido grasos poliinsaturados (especialmente ácido araquidónico). Los distintos profenos poseen distinto grado de selectividad para la inhibición de las isoenzimas COXs (Figura 5). Figura 4 Inversión Quiral Enzimática de Profenos 18 // EDITORIAL SCIENS
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