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Antibióticos - HA Serra Cap 2 - Junio 2022

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Antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana. Dr. Héctor Alejandro Serra

Figura 8. R CC O H N O C

Figura 8. R CC O H N O C CH 3 H CH 3 N C H COO R C O H N O C C H C S C CH 3 N C CH 3 H COO´ dipéptido D-alanil-D-alanina, porción final del pentapéptido núcleo ß-lactámico mación espacial del anillo lactámico es muy similar a la del dipéptido D-alanil-D- alanina cuando se halla unido a los centros activos de las PBPs (figura 8); según estos, los antibióticos compiten con el sustrato endógeno y se unen covalentemente a la Ser cuando se rompe el anillo. El intermediario acil-PBP formado tiene una velocidad muy baja de regeneración por lo que se asume la formación de un complejo irreversible afuncional. Como resultado de lo comentado se observa: • Fin de la síntesis de la mureína, con formación de esferoplastos y aparición de lisis rápida, tanto mayor si la población bacteriana está en la fase de crecimiento exponencial, esto es resultado de la inhibición de las PBP 1a y 1b, PBP4 y PBP7. • Cambios en la forma bacteriana y engrosamientos de la pared celular por inhibición de las PBP2, PBP4 y PBP5. • Inhibición de la tabicación con formación de formas filamentosas, constituidas por múltiples células hijas no separadas debido a la inhibición de la PBP3. • Activación de apoptosis tardía, un mecanismo poco claro que involucraría la activación de autolisinas hidrolíticas. Al respecto se ha especulado que los antibióticos ß- lactámicos inhibirían PBPs inhibidoras de la mureína hidrolasa y otras enzimas, permitiendo que estas destruyan el muropéptido. Si bien no se ha aislado una proteína inhibidora, la acción conjunta de estas hidrolasas con las PBP2 y 3 determinaría que la inhibición de las mismas podría liberar descontroladamente las hidrolasas (fenómeno que explicaría el aumento de actividad hidrolítica observado cuando se agregan ß- lactámicos a un medio de cultivo en crecimiento). En un medio hipoosmótico, los microorganismos sin pared pueden hincharse y estallar (shock osmótico), pero en un medio isoosmótico con respecto al citoplasma bacteriano, pueden formarse esferoplastos relativamente estables. Es tentador atribuir al shock osmótico el efecto bactericida de los ß-lactámicos, pero esta explicación resulta insuficiente por dos razones principales: • La presión osmótica intracelular de las bacterias Gram negativas no es alta si se la

compara con la de varios líquidos biológicos (incluido el plasma). • El efecto bactericida no se pone de manifiesto en ausencia de autolisinas. En suma, los antibióticos ß-lactámicos son bactericidas porque dejan a las bacterias sin peptidoglicano y este es fundamental para la división y protección celular bacteriana. Cuando las bacterias quedan sin esta estructura no pueden dividirse y se lisan por un mecanismo tipo apoptótico, del cual, por las evidencias disponibles, el shock osmótico no sería responsable. Acción antibacteriana y espectro: Los antibióticos ß-lactámicos son bactericidas tiempo dependiente (su modelo PK-PD es definido mediante un tiempo efectivo o de concentraciones por encima de la CIM de un 50% del intervalo interdosis); de pequeño espectro, en el caso de las penicilinas naturales y de espectro ampliado para el resto del grupo (tabla 1). Los efectos que producen y las diferencias de espectro entre cada miembro del grupo dependen de varios factores, el tiempo de exposición a niveles superiores a la CIM, la concentración alcanzada en los líquidos orgánicos, el medio donde se encuentra el microorganismo, la permeabilidad y los mecanismos de resistencia del microorganismo, la sensibilidad de cada PBP por cada droga (recordar que existen diferencias entre las diferentes bacterias en cuanto al tipo y cantidad de PBPs expresadas). En general, con las menores concentraciones efectivas de estas drogas, se inhibe la división celular, pero no la elongación. Con concentraciones más altas, se inhibe el crecimiento, pueden formarse engrosamientos y existir lisis bacteriana. Para observar estas diferencias son necesarios experimentos especiales pues, si se determinan las CIM y CBM, estas son iguales (salvo muy escasas excepciones). Los ß-lactámicos exhiben fenómeno postantibiótico según cada germen; dura aproximadamente, entre 2 y 3 horas, permitiendo un intervalo interdosis de 6 horas o más, a pesar de la t breve de estos antibióticos. Resistencia: Este es un fenómeno severo y que empaña el éxito terapéutico. La resistencia se debe en última instancia al gran uso (y abuso) a que se ha sometido este grupo antibiótico. Cuando se introdujo la penicilina G, los estafilococos eran uno de los gérmenes más sensibles a este fármaco, hoy día casi todas las cepas son resistentes, lo que ha provocado y provoca graves problemas en el ámbito hospitalario. En Argentina existe un abuso de aminopenicilinas, pues son los más utilizados en la automedicación, en la prescripción por personal de farmacia y en la prescripción por médicos inexpertos que los recetan por las dudas en cuadros en los que no están indicados. La resistencia a los ß-lactámicos se da en pasos sucesivos ante la exposición reiterada y muchas veces es cruzada entre los distintos miembros del grupo. A pesar de la introducción de nuevas moléculas ß-lactámicas el fenómeno se repite, por eso sólo tomando conciencia de la dimensión del problema se podrá evitar o retardar su aparición. La resistencia a estos antibióticos se debe a los mecamismos siguientes: enzimas metabolizantes o ß-lactamasas), PBPs con afinidad alterada y permeabilidad nula o escasa a las moléculas. 57

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