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Antibióticos - HA Serra Cap 2 - Junio 2022

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Antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana. Dr. Héctor Alejandro Serra

más aptos para su

más aptos para su introducción terapéutica. Estas drogas inhiben a una amplia gama de ß-lactamasas de importancia clínica, sobre todo las BLEE de tipo A; no obstante, es necesario aclarar que no inhiben algunas de las enzimas A, muchas de tipo B y muy pocas de las C y D. El mecanismo inhibidor de estas sustancias se debe la intensa reactividad de su anillo ß-lactámico con la enzima lo que impide su rápida regeneración, a diferencia de lo que ocurre con los sustratos típicos hidrolizables. Debido a que carecen de efecto antibiótico importante, los IBL no se utilizan como monodrogas, sino que se administran en asociaciones fijas con un antibiótico ß-lactámico particular (ver clasificación). Con estas asociaciones se consigue hacer susceptibles bacterias normalmente resistentes por expresión de estas enzimas. La ampliación del espectro resultante es muy útil terapéuticamente, pero puede dar lugar a reacciones por disbacteriosis. La primera prueba clínica contundente de la eficacia de los IBL, se obtuvo cuando se comprobó que las aminopenicilinas asociadas a ellos volvieron a ser eficaces para el tratamiento de infecciones urinarias, eficacia que habían perdido por desarrollo de resistencia. A pesar de existir estudios favorables in vitro, no hay suficientes evidencias clínicas sobre si los antibióticos ß-lactámicos que desde su introducción no eran activos contra una especie bacteriana, pueden serlo si se asocian a un IBL. Los IBL son, también, inductores de las ß-lactamasas por presentar el anillo ß-lactámico. Se debe tener presente que la resistencia de los SAMR y otros cocos Gram positivos se debe a otro mecanismo, por consiguiente, los IBL no sirven contra estos gérmenes. Farmacocinética La mayoría de los antibióticos ß-lactámicos exhiben propiedades farmacocinéticas comunes. Con excepción de las aminopenicilinas y algunas cefalosporinas, la mayoría tiene una biodisponibilidad oral lo suficientemente baja como para no ser efectivos por esa vía; ello es debido a que son moléculas ácido lábiles que se inactivan en el medio gástrico. Para mejorarla, algunos ß-lactámicos se administran en forma de ésteres de hidrólisis digestiva (cefuroxima axetilo). La absorción de las moléculas activas por vía oral se efectua mediante el transportador de péptidos PEPT1 o SLC15A1 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP1A2 o SLCO1A2 presentes en la membrana apical de los enterocitos. Para administración parenteral (IM o IV) estos antibióticos se preparan en forma de sales sódicas o potásicas muy solubles, aunque la ceftarolina es un éster de hidrólisis plasmática (ceftarolina fosamilo). Adicionalmente, la penicilina G y la ampicilina, se preparan en forma de ésteres-sales insolubles (procaínica, soluble en un 0,4% y benzatínica, soluble en un 0,02%) de depósito IM. Los ß-lactámicos son drogas de distribución incompleta, debido a su pKa bajo, están casi totalmente ionizados y quedan limitados al agua corporal extracelular (tienen un Vd aproximado de 0,2 L/kg). Su paso a los tejidos y a los distintos fluidos del organismo es limitado y los niveles alcanzados en ellos son menores que los plasmáticos. Atraviesan poco la barrera hematoencefálica y son devueltos al plasma por los transportes activos para ácidos de los plexos coroideos (cotransporte aniónico OATs 1 y 3 o SLC22A6 y 8, y glicoproteína MRP1 o ABCC1), en consecuencia, sus niveles en el líquido cefalorraquídeo y tejido nervioso no son

suficientes para obtener un efecto terapéutico (en la meningitis se altera la funcionalidad de estos transportes y, en consecuencia, aumenta la permeabilidad de la barrera por lo que en estos casos sí son útiles). Se obtienen concentraciones terapéuticas en piel, músculos y líquido sinovial, próstata, vía aérea superior, oído, y tejidos y secreciones bronco- pulmonares. Todos pasan la placenta usando los transportadores mencionados y aparecen en la sangre fetal (los antibióticos más viejos del grupo son de elección en la mujer embarazada por su escasa toxicidad y amplia experiencia de uso). Muchas cefalosporinas (especialmente las de 3ra generación) y la piperacilina se concentran en la bilis ya que son sustrato de los transportadores hepáticos (OATP1B2 y 2B1 o SLCO1B2 y 2B1 para captación y MRP2 y 3 o ABCC2 y 3 para secreción); si el uso es prolongado pueden cambiar el índice litogénico predisponiendo la formación de cálculos. La cefazolina y la ceftazidima pasan al tejido óseo inflamado. Los antibióticos ß-lactámicos casi no se excretan por la leche materna y se unen a las proteínas plasmáticas en grado variable (entre menos del 20% y más del 90%); hecho que carece de importancia clínica porque no afecta la acción farmacológica ni determina interacciones medicamentosas importantes. Las penicilinas se convierten en grado variable a ácidos peniciloicos inactivos (10% para ampicilina- amoxicilina, 20% para penicilina G y 50% para penicilina V), hecho debido a la gran reactividad espontánea de estos compuestos con proteínas endógenas o el medio acuoso. Casi todos los ß-lactámicos se eliminan por excreción renal (filtración glomerular y secreción tubular mediada por los transportes de aniones OAT1 y 3 o SLC22A6 y A8, aunque la fracción eliminada por cada mecanismo según la droga) y aparecen activos en orina. Pueden competir con otros ácidos por los OATs, dando lugar a interacciones importantes (ver interacciones farmacocinéticas). La piperacilina, el meropenem y algunas cefalosporinas sufren hidrólisis hepática y extrahepática (la cefotaxima y la cefalotina tienen metabolitos activos de t similar o mayor que la droga madre, y la ceftarolina que es una prodroga). Las cefalosporinas suelen interactuar con el CYP2E1, ello tiene implicancias la nefrotoxicidad y el síndrome disulfirámico que algunas de ellas suelen provocar. Las t de eliminación de los ß-lactámicos son cortas (entre 30 minutos y 2 horas), aunque en recién nacidos y lactantes es mayor. En la insuficiencia renal severa esta aumenta entre 10 y 20 veces. El imipenem es degradado rápidamente por la dehidropeptidasa I (una dipeptidasa) de las microvellosidades del túbulo contorneado proximal. Para alcanzar una concentración efectiva y evitar su nefrotoxicidad, se usa a dosis fija con cilastatina, un inhibidor de esta enzima. Al administrarse con esta, se obtiene el 70 % de la droga activa en orina. El uso conjunto no aumenta la t del imipenem. Todos los ß-lactámicos pueden ser removidos por hemodiálisis y en pacientes sometidos a esta técnica, se aplicará el antibiótico luego de tal procedimiento. Las tablas 2 a 4 muestran características farmacocinéticas de estos antibióticos. Efectos adversos Hipersensibilidad: Los antibióticos ß-lactámicos son drogas de amplio índice de seguridad, pero pueden producir reacciones alérgicas de todo tipo, generalizadas (por ejemplo, shock anafiláctico, edema angioneurótico) o localizadas (como, dermopatías alérgicas, 63

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