HASerra // Antibióticos mo entre daptomicina y otros antimicrobianos como rifampicina o algunos ß-lactámicos. Resistencia El uso de daptomicina durante los últimos 15 años, aunque restringido a casos donde fracasó el tratamiento con vancomicina, ha propiciado la aparición de resistencia que, de seguir un modelo evolutivo típico, es exponencial (duplicándose en periodos cada vez más cortos correspondientes a la mitad del anterior). En particular, los reportes de fracaso terapéutico surgen en pacientes infectados con S aureus, E faecalis o E faecium, casi siempre pretratados con vancomicina. Por ello, se han definido una serie de factores clínico-terapéuticos como, uso previo de vancomicina, infecciones complejas (de alto inóculo o difíciles de tratar, p ej., vegetaciones endocárdicas, osteomielitis, abscesos no drenados) o malos esquemas posológicos (dosis o administraciones inapropiadas), que contribuyen a su aparición. Si bien no son del todo comprendidos, los mecanismos principales de resistencia a la daptomicina son dos, la modificación de las cargas o la fluidez de la membrana plasmática que reduce la capacidad de unión antibiótica, y el aumento del espesor del muropéptido o de la cantidad de ácidos teicoicos que limita su acceso a la biofase: • La modificación de las cargas depende de la presencia de polimorfismos en el gen mprF (multipeptide resistance factor gene) que codifica una flipasa-sintasa de fosfoglicéridos; esta enzima cataliza la incorporación del aminoácido Lys desde el leucil-tR- NA a un fosfatidilglicerol de la monocapa interna y su envío a la monocapa externa. Las isoformas mutadas son más activas y sintetizan-translocan mayor cantidad de Lisil-fosfatidilgliceroles (Lys-PG); como consecuencia se reduce la cantidad de cargas negativas en la superficie que son los sitios de interacción daptomicina- membrana. La fluidez membranar debe mantenerse dentro de un rango óptimo y estrecho para que la interacción daptomicina-membrana tenga lugar. Así, tanto la fluidez o la rigidez extremas son enemigas de la unión. Las modificaciones en la composición o el orden de los fosfolípidos entre monocapas pueden alterar el rango óptimo, p ej. en S aureus los carotenos que otorgan el color dorado (cuya síntesis es conducida por el operón crtMNOPQ) promueven rigidez membranar y pueden ser considerados factores de resistencia. • La pared bacteriana en sí es un factor de resistencia principal porque afecta el acceso a la biofase de los antibióticos. Para la daptomicina, la presencia de membrana externa hace, como se dijo, naturalmente resistente a los Gram negativos. Sin embargo, el espesor del peptidoglicano también es un filtro; en los VISA tal espesor es determinante del fracaso clínico tanto de la vancomicina (aumento del número de receptores) como de la daptomicina (acceso vedado) ya que normalmente estos gérmenes presentan el doble de capas. Variantes del operón dlt (que controla la síntesis de ácidos lipoteicoicos) o los polimorfismos del gen yycFG (la parte regulatoria del operón yycFGHI de respuesta a estresores ambientales) estarían involucrados indirectamente en el control de tal espesor. Farmacocinética La daptomicina tiene una farmacocinética lineal. Se administra exclusivamente por vía
IV en infusión lenta con un Tmax hacia el fin de la infusión (30-50 minutos). No se usa por vía oral ni por vía inhalatoria ya que, por la primera no se absorbe y por la segunda es retenida/inhibida por el surfactante. Exhibe un bajo Vd (0,1 L/kg) limitado al agua extracelular; este rasgo resulta útil para el tratamiento de bacteriemias, endocarditis o infecciones en tejidos blandos vascularizados. No pasa las barreras hematotisulares (aunque sí la placenta) y, por el contrario, muestra alta unión proteica (90-93%). La droga no se metaboliza y se excreta, más del 80%, por riñón (filtración glomerular exclusiva); una pequeña proporción aparece en materia fecal y leche materna. La t de eliminación aumenta con la edad, para los niños menores de 6 años es 4-5 horas aproximadamente; para los niños entre 6 y 12 años es 6 horas, para los mayores de 12 años y adultos es 8-9 horas. Efectos adversos La principal toxicidad asociada al uso de daptomicina es muscular, abarca desde la elevación asintomática de los niveles séricos de CPK hasta miopatía clínicamente relevante, asociada a mioglobinemia y rabdomiólisis. Por ello, la droga debe suspenderse cuando hay mialgias o elevación de CPK por más de cinco veces el valor normal (se recomienda medir la CPK plasmática basal y semanalmente durante el tratamiento y debe evitarse el empleo en pacientes con riesgo aumentado de miopatía, ej. insuficiencia respiratoria grave) y en los que reciban tratamiento con otros fármacos asociados a miopatía. Se han descripto también elevación de las transaminasas, asintomática o con ictericia, neumonitis eosinofílica y trombocitopenia. La acumulación de droga parece ser el factor predisponente para la aparición de efectos adversos, por ello ha de preferirse la administración de la dosis recomendada en forma única diaria en vez de repartida; asimismo es importante considerar el grado de suficiencia renal a través del ClCr para aumentar apropiadamente, si es requerido, el intervalo interdosis. Los estudios animales no sugieren efectos perjudiciales directos o indirectos para la fertilidad, el embarazo, el parto o el desarrollo posnatal. No obstante, y aunque hay reportes de uso seguro de la droga durante el primero y segundo trimestre del embarazo, no se recomienda su empleo durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario; de la misma forma, debe interrumpirse la lactancia cuando se administre a madres lactantes. Interacciones medicamentosas La miotoxicidad de la daptomicina puede potenciarse con la administración concomitante de ciclosporina o hipolipemiantes (estatinas y fibratos). Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo. Indicaciones, dosis y vías de administración Como en otros capítulos los esquemas que se describen a continuación son orientativos. Inicialmente la daptomicina fue aprobada (2003) para el tratamiento empírico de la infección de piel y tejidos blandos por gérmenes Gram positivos en adultos y niños a partir del año. Luego lo fue (2007) para el tratamiento de la endocarditis y de la bacteriemia por S aureus, tras la publicación de los resultados de un estudio prospectivo aleatorizado 99
