HASerra // Antibióticos concentraciones de Mg 2+ . Una vez unidas, la acción detergente de las polimixinas distorsiona la membrana externa y producen el ampollado de la superficie del microorganismo. A continuación, empieza el fenómeno conocido como captación auto-promovida que consiste en un efecto cooperativo positivo donde las moléculas unidas inicialmente favorecen la incorporación de más y más antibiótico. Esto determina una concentración crítica de polimixina, que una vez alcanzada produce la fusión de la membrana externa con la plasmática formando poros de diverso tamaño cuyo interior comunica directamente el citoplasma y el exterior. Ello se evidencia por el intercambio de fosfolípidos entre am- Figura 3. Estructura y función del lipopolisacárido (LPS) de las bacterias Gram negativas (izquierda) y forma de interacción inicial de las polimixinas, en este caso colistina, con el mismo (derecha). Las tres partes del LPS son: antígeno O, núcleo oligosacárido ácido y lípido A (en rojo se muestran las partes responsables de la interacción antibiótico - LPS) Glúcidos del LPS: Gal, galactosa; Glu, glucosa; Kdo, ácido 3-deoxi-D- manooctulopirarósico-fosfato; NGal, galactosamina; NGlu, glucosamina; Ram, ramnosa. La colistina interactúa eléctricamente mediante los diaminobutiratos o Dab con las NGlu-fosfato del lípido A y con el último Kdo del núcleo (en rojo) y mediante interacciones hidrofóbicas de los aminoácidos apolares con las cadenas de ácidos grasos del lípido A (círculo punteado). n NGal NGal Ram Glu Gal Antígeno 0 antigenicidad y virulencia Lípido A endotoxina y pirógeno, union de cationes y cohesividad membranar Núcleo inmunogenicidad y unión de cationes (Ram) 4 Kdo NGlu NGlu Kdo ∂ (2-6) P Kdo Kdo NGlu 3-hidroximiristato laureato 3-hidroximiristato miristato NGlu 3-hidroximiristato 3-hidroximiristato P HO HO = 0 3 P CH 2 -OH A BA C DC E FE B D F o o COO o H 2 C o PO 3 o= - + = + o o= o o o CH 2 o HO o o o= o HO = o N o PO3 = o = + OH
as membranas y por la anulación de los procesos respiratorios. La membrana se ve literalmente perforada en toda su extensión, las bacterias pierden rápidamente su contenido soluble (iones, metabolitos, nucleótidos y fosfatos ricos en energía, proteínas de bajo pm, etc.), detienen la producción de energía y las rutas biosintéticas, y mueren casi en el acto. Es importante destacar que los poros transmembranares sólo pueden formarse si se considera al escaso péptidoglicano dispuesto en forma perpendicular dejando intersticios apropiados para la fusión de ambas membranas. El modo de actuar de las polimixinas remeda el de los péptidos catiónicos antimicrobianos aislados de varias especies animales (desde artrópodos hasta el hombre), como las defensinas, la cecropina, la protegrina y la bactenicina que ejercen inmunidad inespecífica. En los mamíferos, incluido el hombre, estas moléculas son sintetizadas y segregadas por las células blancas ante el estímulo de sus receptores TLR2, se incorporan a las membranas bacterianas y terminan por matar a los invasores. Acción antibacteriana y espectro: Las polimixinas son bactericidas de pequeño espectro; este se limita a Gram negativos aerobios como P aeruginosa, E coli, Aerobacter aerogenes, K pneumoniae, V cholerae, Stenotrofomona maltophilia, Acinetobacter spp, Enterobacter spp, Haemophilus spp, Salmonella spp, Shigella spp, Pasteurella spp Figura 4. Mecanismo de acción de las polimixinas. La secuencia muestra como interactúan con el LPS en la membrana externa de los gramnegativos reemplazando a los cationes divalentes, como tiene lugar el efecto cooperativo positivo (captación auto- promovida) y como se forman los poros de fusión entre membranas que terminan por dañar al germen. Es la afinidad de la droga por el LPS que condiciona su espectro. Cationes divalentes sobre el LPS Polimixinas Desplazamiento de los cationes Unión al LPS Distorsión de su estructura Membrana externa Membrana plasmática Péptidoglicano Pérdidas de iones y metabolitos Distorsión de las membranas con arrastre de material anfipático Captación auto-promovida Formación de poros intermembranares 103
