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HA Serra // Antibióticos tiempo entre sus lípidos. Aprovechando la ventaja de formar quelatos con iones di o trivalentes de interés (Ca 2+ , Fe 2+ y otros oligoelementos) pasan la membrana externa de los gérmenes Gram negativos por las porinas y se concentran en el espacio periplásmico. De ahí, como si fuesen sustancias desacoplantes utilizan el gradiente electroquímico protónico de la cadena respiratoria para entrar en las bacterias aerobias, y tal vez, semejando un compuesto endógeno (aminoácido aromático, riboflavina, pterinas) o directamente introduciéndose entre lípidos pasan a las bacterias anaerobias. A diferencia de lo que sucede con los aminoglucósidos, el ingreso de las tetraciclinas es muy rápido al principio y luego se enlentece pues sigue su gradiente. A medida que se incorporan a una bacteria susceptible, las tetraciclinas se acumulan por atrapamiento iónico y acceden a los ribosomas. La unión tetraciclina-ribosoma se realiza de modo reversible sobre dos lugares del rRNA 16S, el 1 o principal, en la cabeza de la subunidad menor cerca del sitio A y el 2 o secundario, en el cuerpo entre las hélices H44 y H27 (figura 9). La interacción se realiza entre los grupos conservados en todas las tetraciclinas, y el esqueleto azúcar fosfodiéster del RNA. La fijación al lugar principal impide el anclaje correcto de los aminoacil-tRNA al sitio A, los cuales son colocados por el EF-Tu pero expulsados inmediatamente de la hidrólisis del GTP sin que tenga lugar la transpeptidación. Como consecuencia, se detiene la incorporación de aminoácidos a la cadena peptídica en crecimiento y se inicia un ciclo fútil de gasto energético por la hidrólisis continua y desmesurada de GTP. La fijación al sitio secundario induce un confórmero ribosomal ambiguo sin decodificación precisa, cuyo resultado, la lectura errónea, es sinérgico con el efecto sobre la entrada de aminoacil-tRNA. A pesar de que las tetraciclinas poseen capacidad quelante, el efecto bacteriostático no se relaciona con la alteración del metabolismo enzimático por secuestro de cofactores sino con la inhibición de la síntesis proteica. Concentraciones subinhibitorias (menores que la CIM) de tetraciclinas pueden reducir la capacidad de adhesión bacteriana (experimentos realizados con E. coli) a células epiteliales de mamíferos. Este efecto podría explicarse por la quelación del Ca 2+ necesario para la interacción entre fimbrias y glicoproteínas. Acción antibacteriana y espectro: Como se dijo, las tetraciclinas son los antibióticos de más amplio espectro, por ello poseen una elevada capacidad para alterar la flora normal del organismo y un alto riesgo de producir superinfección (ver efectos adversos). El espectro comprende: Bacterias Gram positivas aerobias: La gran mayoría son susceptibles, pero hay cepas resistentes entre estafilococos y estreptococos, aunque menos entre neumococos (incluso los resistentes a ß-lactámicos). La mayoría de los enterococos son resistentes excepto para tigeciclina. SAMR, puede ser susceptible o resistente por lo que debe realizarse un antibiograma. L monocytogenes y Corynebacterium spp suelen ser sensibles. Bacterias Gram negativas aerobias y anaerobias facultativas: Algunas de las especies son susceptibles a las tetraciclinas, entre ellas Citrobacter spp e E coli (incluso las productoras de BLEE). Otras lo son hasta que ganan resistencia tras exposición persistente como Stenotrophomonas maltophilia, M morganii, S marcecens, Salmonella spp, Shigella spp, Klebsiella spp, Acinetobacter spp, Enterobacter spp, Campylobacter spp,
Figura 9. Sitio y mecanismo de acción de las tetraciclinas. INHIBICION DE LA ENTRADA DE LOS AMINOACIL-tRNA E HIDROLISIS INDISCRIMINADA DE GTP aa Sitio P aa Sitio A GTP aa Las tetraciclinas se unen a la subunidad menor H28 H34H35 S5 Sitio 1 A P E H27 S12 Sitio 2 H44 Aminoacil-tRNA H34 H31 1198 G Mg G U C G C 1195 1053 mRNA DISTORSION EN EL SITIO A Las tetraciclinas se unen a dos lugares. El 1 o principal es un sitio adyacente al 2+ sitio A, allí usa Mg para interactuar con el esqueleto. El 2 es adyacente a la hélice H27. Como consecuencia de su unión 1, el aminoacil-tRNA no encaja bien y es expulsado previa hidrólisis del GTP. 5´ 1492 A A 893C H27 A 892 U 244 H44 DISTORSION EN LA HELICE DE DECODIFICACION Providencia spp y Proteus spp (y justamente debido a su uso restringido, estos gérmenes resultan sensibles a tigeciclina). H pylori, continúa siendo sensible y las tetraciclinas pueden formar parte de los esquemas para su erradicación. Entre los gonococos la resistencia es variable aunque rápida si se usan tetraciclinas como único tratamiento, en cuanto al meningococo, este continúa siendo sensible. Vibrio cholerae y otros vibriones son generalmente muy sensibles, al igual que H influenzae, H ducreyi, Brucella spp y Legionella spp. Pseudomonas spp son naturalmente resistentes a cualquier tetraciclina. In vitro, Mycobacterium spp presenta cepas susceptibles pero este hecho no es 153
