HA Serra //
HA Serra // Antibióticos relevante. Gérmenes anaerobios: La mayoría son sensibles, incluyendo Propionbacterium acnes, pero no C difficile y B fragilis (que si lo son a tigeciclina). Espiroquetas, leptospiras y Borrelia: Son sensibles. Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma y Rickettsias: Estos gérmenes son muy sensibles. Parásitos: Las tetraciclinas ejercen efectos antipalúdicos (útil para la profilaxis de infecciones por P falciparum cuando otros tratamientos están contraindicados) y antiamebiásicos (este efecto carece de relevancia clínica). Resistencia El uso indiscriminado de estos fármacos durante las décadas del 50 y 60 del siglo pasado, determinó una pérdida notable de su eficacia terapéutica por aparición de resistencia (las primeras cepas de Shigella resistentes surgieron en 1953). Este problema está tan difundido que en la actualidad es muy difícil encontrar especies no resistentes. Está claro que, mientras se sigan usando tetraciclinas sin control, como, por ejemplo, en ganadería, el fenómeno no cambiará, sino que, por el contrario, se difundirá aún más. Al respecto, la tigeciclina, por ser más nueva y con uso restringido, exhibe mucha menos resistencia y no resulta cruzada con otras tetraciclinas. La resistencia a estas moléculas es de tipo lento, por exposición sucesiva y se asocia a genes denominados genéricamente tet seguidos de una letra de la A a Z, que están contenidos en plásmidos. En bacterias Gram negativas, los tet se organizan en operones bajo el control de tetR, el gen regulador del propio operón; las tetraciclinas son inductoras pues unen y retiran la proteína represora TetR permitiendo la expresión del operón. En bacterias Gram positivas, la expresión de los tet está bajo control de la atenuación de la traducción. Estos genes codifican tres tipos de proteínas que dan sendas resistencias: ~ Mecanismos de extrusión activa: los tet responsables de este tipo (tetA-J de Gram negativos; tetK, L, Y, Z de los Gram positivos y tetP de C perfringens) codifican proteínas MFS. La mejor caracterizada es TetA y su variante TetB que con 401 aminoácidos organizados en 12 segmentos transmembranares, expulsa tetraciclinas queladas con iones divalentes. El gen tetA se ubica en el transposón Tn10, aunque otros transposones (Tn1721, pAG1) contienen secuencias similares correspondientes a otros antiportes. La proteína P55 es un ortólogo MFS presente en micobacterias. ~ Protección ribosomal: los tet responsables (tetM, O, Q, S, T de Gram positivos y negativos, y otrA de micobacterias y actinomicetos) codifican proteínas con actividad GTPasa símil EF-Tu pero más cortas. Estas proteínas brindan resistencia pues reemplazan al EF-Tu acompañando al aminoacil-tR- NA al sitio A del ribosoma. Una vez allí, las proteínas tet distorsionan levemente el sitio principal de unión de las tetraciclinas (ver la figura 9) lo que determina su expulsión tras la hidrólisis del GTP, restaurando inmediatamente la función ribosomal. Además, esta distorsión se mantiene impidiendo el acceso de nuevas moléculas de tetraciclina. ~ Modificación enzimática: el gen tetX, aislado de B fragilis (Tn4351), codifica una NADPH oxidorreductasa que al oxidar el anillo D inactiva estos compuestos. Esta forma exhibe un rasgo interesante, su transferencia es estimulada por las tetraciclinas.
Farmacocinética Las tetraciclinas presentan diverso grado liposolubilidad, lo que condiciona su pasaje a través de las membranas biológicas. A pH fisiológico, la minociclina es la droga más liposoluble, seguida por la doxiciclina. La absorción de las distintas moléculas por vía oral se realiza fundamentalmente en el duodeno utilizando los SLCO21 (OATP); siendo la oxitetraciclina la que menos se absorbe. Como el porcentaje de droga no absorbida aumenta con la dosis, la absorción es saturable. Cualquier alimento reduce la biodisponibilidad oral de las tetraciclinas, esto es porque cationes di o trivalentes presentes en alimentos o medicamentos forman con ellas quelatos no absorbibles; por ello deben ser administradas lejos de las comidas (2 horas por lo menos). Las tetraciclinas no sufren primer paso hepático, por lo que la biodisponibilidad depende exclusivamente de la absorción. Estos fármacos pueden administrarse por vías tópica, IM e IV, pero como por estas dos últimas son muy irritantes (excepto tigeciclina que está formulada para la vía IV) no suelen emplearse. Desde la piel íntegra la absorción es muy escasa. Las tetraciclinas son drogas de distribución generalizada, se acumulan en la mayoría de los tejidos incluidos piel, tejido adiposo, articulaciones, hueso y dientes (un lugar predilecto son las células del sistema reticuloendotelial). Pasan la barrera hematoencefálica, aún con meninges sanas (pueden encontrarse a concentraciones 20-30% de las plasmáticas), y cruzan la placenta acumulándose en el tejido oseo fetal (ver embriotoxicidad). Se unen a la albúmina en grado variable y pueden desplazar la bilirrubina unida (esto reviste importancia en prematuros donde la administración de estos fármacos puede desencadenar kernicterus). Las únicas que sufren metabolismo hepático son minociclina, doxiciclina y tigeciclina que son conjugadas principalmente con ácido glucurónico, aunque también parte de la minociclina es hidroxilada y desmetilada (probablemente vía CYP3A4). Todas se eliminan por las distintas secreciones, incluida la leche materna (no deben administrarse durante la lactancia) y se concentran en la bilis por lo que cumplen un circuito entero-hepático. Las tetraciclinas exhiben dos patrones de excreción, uno mixto filtración renal-secreción biliar, típico de las tetraciclinas que no se metabolizan, y uno biliar preponderante, propio de las que si lo hacen (la secreción biliar corre a cargo el ABCG1). Por ello, en paciente con insuficiencia renal solo se emplearán doxiciclina y tigeciclina que no requieren ajuste posológico. La tabla 5 muestra algunos rasgos farmacocinéticos de estas drogas. Efectos adversos Las tetraciclinas presentan muchos efectos adversos y algunos son relativamente frecuentes, razón para no emplearlas si hay disponibles drogas más seguras. Superinfección: La frecuencia de disbacteriosis intestinal con flatulencia, distensión - dolor abdominal y diarrea en pacientes tratados con tetraciclinas es alta. Este hecho se explica porque la mayor parte de las bacterias intestinales son susceptibles a estas drogas que, además, o se absorben incompletamente o se eliminan en forma activa por bilis. Entre las bacterias que proliferan merecen destacarse: enterococos y estafilococos resistentes, C albicans y C difficile, responsable de la colitis pseudomembranosa. Se ha reportado menor 155
