HA Serra //
HA Serra // Antibióticospafloxacina*, esparfloxacina*, temafloxacina*,levofloxacina. Esta última, si bien es elisómero levógiro de la ofloxacina, se considerade 3ra generación por ser introducidacasi una década más tarde y por tener unespectro un tanto diferente al compuesto racémico.- Fluoquinolonas de 4ta generación: Gatifloxacina,gemifloxacina*, moxifloxacina.Si bien cada generación aporta mejorassustanciales respecto de su predecesora, nonecesariamente aporta menor toxicidad; toxicidadque, en algunos casos ha restringidoel uso de la quinolona o incluso su retiro delmercado.FarmacodinamiaMecanismo de acción: Las quinolonasinterfieren con la actividad de las topoisomerasasdel DNA de tipo II, pero para ellodeben alcanzar el interior bacteriano. Estosantibióticos como las tetraciclinas atraviesanla membrana externa de las bacterias Gramnegativas, mediante las porinas, y se estimaque, además de ser captadas posiblementepor transportes habituales (de metabolitos,de iones o los propios de extrusión) difundenlenta y pasivamente por la membranaplasmática de los organismos aerobios alcaptar protones provenientes de la cadenarespiratoria, los que las torna más lipofílicas.Una vez en el citosol, todas las quinolonassin importar su generación actúan sobre laDNA girasa, pero sólo las fluoquinolonasactúan también sobre la topoisomerasa IV.La unión se produce sobre la superficie delas subunidades GyrA o ParC en la zona determinantede resistencia a quinolonas oQRDR, ubicada inmediatamente por delantedel centro catalítico (figura 3). Estaunión es máxima cuando la enzima produjola mella del dúplex. El complejo resultante,enzima-DNA abierto-quinolona, se conocecomo aducto (figura 10) y en él, estos antibióticosinteraccionan con el extremo cortadodel DNA usando Mg2+ y forman un bolsilloestable que impide el cierre de la brecha.En suma, las quinolonas favorecen el cortedel DNA, pero no su empalme; las cadenasquedan desenrolladas, melladas y con horquillasabiertas, ocupando mayor espacio y,sobre todo, resultan incapaces de repararse.Asimismo, por inhibición de la decatenaciónse producen réplicas incompletas del cromosomay una paulatina disminución de la síntesisde DNA; las bacterias expuestas adoptanformas filamentosas, pues al no separaselas hebras de DNA no se inicia la tabicación.Estos antibióticos son bacteriostáticos, mientraslos aductos permanezcan como tales,pero resultan letales en cuanto las quinolonasse separan o se disocian de ellos (figura 11).Por ello, su acción final sería resultado no dela inhibición de las topoisomerasas sino dela activación de mecanismos adicionales quese disparan tras la disociación, como:- La acción de exonucleasas que degradanal cromosoma por los extremos mellados.- La inducción de la respuesta reparadoravía operón SOS (Rec y Uvr), la cual detienela división celular hasta tanto no se repareel DNA. Si el daño supera la capacidad dereparación las bacterias mueren. Avalando lodicho, mutaciones inactivantes del operónSOS potencian el efecto letal de las quinolonas.- La separación de las proteínas de basedel dominio por concentraciones altas dequinolonas, hecho que relaja de la cadena.
- La inducción inapropiada de síntesis deciertos mRNA y proteínas poco identificadas,inductoras de la muerte bacteriana; procesoque se conoce como vía letal dependiente dela síntesis de proteínas y puede suprimirsecon cualquier antibiótico que la inhiba.- La alteración de componentes demembrana y procesos energéticos porquelación metálica.En suma, cualquiera sea el desencadenante,la letalidad depende finalmente dela velocidad de disociación de los aductos(k 3), la cual es característica de cada quinolonaen particular.Acción antibacteriana y espectro: Lasquinolonas son drogas cuyo espectro yacción antibacteriana varía según la generación.Las de 1ra generación, son bacteriostáticas(con estos compuestos los aductosno se disocian o lo hacen muy lentamente ypor ello solo inhiben la replicación del DNAy el crecimiento). Son activas frente a bacilosGram negativos excepto Pseudomonasspp y otros no fermentadores. Las de 2dageneración son bactericidas (con estos compuestosy los de generaciones posteriores,los aductos se separan más rápido y permitenla intervención de los mecanismos letales).Conservan su acción sobre los bacilosGram negativos y la extienden, aunque conactividad variable, a algunos bacilos Grampositivos, cocos como S pneumoniae y N gonorrhoeaey micobacterias. Dentro del grupociprofloxacina es la más activa porque actúaFigura 10. Formación del aducto o complejo triple tras la unión de un par de moléculas de quinolonasobre la zona QRDR de la topoisomerasa y el DNA ya mellado usando el quelato de Mg 2+y una secuencia preferencial repetitiva CGCG. La flecha muestra el bolsillo estable que impideel cierre posterior del DNA cuando el ciclo de la enzima va terminando; este es resultado de latracción ejercida por la quinolona sobre la cadena del DNA a la que se fija.GyrA o ParCQRDRGCCMgGGCCGTyrArgOHo P 5´MellaArgTyr3´HOQuinolonaMgQRDRCentro Activo213
