Antibióticos que actúan sobre los ácidos nucleicos. Quinolonas. Rifamicinas. Luciana Roperti Deguisa, Héctor A. Serra

HA Serra //

HA Serra // AntibióticosFigura 11. Resultado del accionar de las quinolonas.Girasa o topoisomerasa IV + DNAQuinolonak 1- k 1Complejo enzima - DNAk 2k 2AductoSíntesis de DNA inhibidaInhibición del crecimiento BACTERIOSTASISDNA fragmentadoEnzima y QuinolonaMuerte celular por losmecanismos asociados BACTERIOLISISEn suma:Si k 3es lenta (quinolonas de 1ra generación) EFECTO BACTERIOSTATICOSi k 3es muy rápida (fluoquinolonas) EFECTO BACTERICIDA+contra P aeruginosa, M catarrhalis, S maltophilia,V cholerae, B anthracis, Campylobacterspp, Acinetobacter spp, M tuberculosis yM avium, mientras que ofloxacina es un pocomenos activa contra los gérmenes mencionados,pero cubre también M leprae. Lasde 3ra y 4ta generación presentan la mismaactividad, pero incluyen una mejor coberturafrente a cocos Gram positivos (como S aureussensible a penicilinas y S pyogenes) ala vez que amplían su espectro a Legionellaspp, a anaerobios (como Bacteroides yClostridium spp) y a gérmenes intracelulares(como Ureaplasma, Chlamydia y Mycoplasmaspp). La levofloxacina y la moxifloxacinason las de mayor actividad frente a anaerobios.Las quinolonas no suelen ser activasfrente a SAMR, Treponema y Nocardia spp.La acción bactericida de las fluoquinolonases rápida y sigue un modelo PK-PD concentracióndependiente donde si se logra unarelación Cmax/CIM superior a 10, esta exhibesu capacidad bactericida óptima. Se havisto in vitro que concentraciones muy altasdeterminan la pérdida de la bacteriólisis,observándose una curva dosis-respuesta enforma de campana. Esto se explicaría porqueconcentraciones mayores de fluoquinolonasinhiben la síntesis de mRNA y, enconsecuencia, la de proteínas, lo que impideel efecto bactericida mediado por la vía letaldependiente de la síntesis proteica, y aunquein vivo lo comentado no parece relevante, lasdosis a emplear deberían optimizarse para

conseguir la relación Cmax/CIM en 10. Elefecto postantibiotico en gérmenes aerobiosextracelulares depende del microorganismoy del tiempo de exposición a la quinolona;este es muy importante para la mayoría delos bacilos Gram negativos. Como las fluoquinolonasalcanzan concentraciones altasen polimorfonucleares y macrófagos (comparablesa los macrólidos modernos o a larifampicina), el efecto postantibiótico contragérmenes intracelulares obligados se deberíaa este mecanismo.ResistenciaSiendo de origen sintético, podría suponerseque los gérmenes no contaran con mecanismosde resistencia contra las quinolonas.Sin embargo, esta creció como consecuenciade su extenso uso clínico y en la industriaganadera. Para las quinolonas se describenmecanismos, hoy día ya superpuestos,cromosómicos que apuntan a la resistencianatural generada en ambientes clínicos y extracromosómicosadquiridos, provenientesbásicamente de cepas expuestas en mediosproductivos, p ej., E coli, C yeyuni o Salmonellaspp.Los mecanismos cromosómicos son:- Polimorfismo del sitio receptor: Las modificacionesde la secuencia aminoacídicade las topoisomerasas tipo II, reducen o suprimenla afinidad por las quinolonas y danresistencia natural de distinto grado, pueslas enzimas pueden completar el ciclocatalítico en presencia de droga, aun cuandoalgunas de ellas confieren también pérdidade eficacia enzimática. Este mecanismo seha identificado en cocos Gram positivos, enterobacteriasy otros gérmenes gramnegativos.Las mutaciones más importantes, y quecausan resistencia de alto grado, se observanen la zona QRDR pues participa en la uniónquinolona - enzima activa. Las mutacionesen las subunidades GyrB y ParE son raras,de menor frecuencia y a la vez generan bajaresistencia.Mecanismos de extrusión activa y alteraciónen la permeabilidad (fenotipo mayorextrusión-menor permeabilidad): La extrusiónactiva se observa tanto en bacteriasgrampositivas como gramnegativas aerobiasy afectan sobre todo a las quinolonas máshidrófilas. Esta mediada por transportadoresahora sobreexpresados que expulsan másantibiótico que lo que incorporan, impidiéndolesalcanzar concentraciones citosólicasútiles (estos antiportes son inespecíficos encuanto a sustrato, pero se ven relacionadosa un antibiótico particular porque se estudiancon él). Se detectan exclusivamente engérmenes aerobios pues están acoplados algradiente de H+ que genera la cadena respiratoria.Esta forma de resistencia cobróimportancia en los últimos años, dada sumayor expresión en cepas con resistencia intermedia,potenciando el mecanismo debidoal polimorfismo de blanco. En cocos Grampositivos los transportes pertenecen a la familiaMFS (Pmr en S pneumoniae o NorA enS Aureus), en cambio en bacilos Gram negativosson de la superfamilia RND (AcrAB-TolCen E coli o MexAB-OprM en P aeruginosa) yse expresan como parte del fenotipo de resistenciamúltiple denominado mayor extrusión-menorpermeabilidad. Este fenotipo sehalla bajo el control de los regulones antiestrésmarRAB y soxRS que no solo controlanlas bombas, sino también reducen la expresiónde las porinas OmpF y OmpC.215