Antibióticos que actúan sobre los ácidos nucleicos. Quinolonas. Rifamicinas. Luciana Roperti Deguisa, Héctor A. Serra

HA Serra //

HA Serra // AntibióticosLos mecanismos plasmídicos o extracromosómicosson:- Genes qnr: Descubiertos mientras se estudiabaun plásmido de resistencia múltipleen K pneumoniae, estos genes están ampliamentediseminados entre la poblaciónbacteriana (incluso en M tuberculosis seríacromosómico). Suelen producir resistenciamoderada y, sorprendentemente, parecencumplir funciones poco claras a la luz delconocimiento actual para la fisiología bacterianaque van más allá de la mera resistencia,pues parece que las bacterias que losportan se adaptan mejor a los medios dondese desarrollan, haya o no quinolonas en losmismos. Los qnr codifican proteínas cilíndricasde unos 200 aminoácidos caracterizadaspor presentar repeticiones en tándem de 5aminoácidos en hoja β que forman un brazohelicoidal parecido al DNA con 4 repeticionespor giro; completan la proteína una regiónde enlace en α hélice hacia el extremoC-terminal y 2 asas a la mitad del brazo(estas asas son esenciales para darprotección contra quinolonas pues simulanel centro activo de las topoisomerasas). Laforma activa es un dímero unido por las regionesde enlace. Aparentemente estas proteínasson señuelos que atrapan quinolonaspor simular ser topoisomerasas, así reducenla cantidad de droga libre necesaria para suefecto antibiótico.Otros mecanismos: Vehiculizados por plásmidosse han descripto una acetiltransferasade resistencia polifuncional AAC(6’)-Ib-cr,cuyos sustratos son quinolonas y aminoglucósidos,y los genes PMQR (de plasmid mediatedquinolone resistance) que codificanantiportes de extrusión MFS como OepA oRND como OqxAB. Los genes PMQR estántambién ampliamente dispersos entre la poblaciónbacteriana y provocan resistencia dealto grado, pudiendo formar parte de plásmidosde resistencia antibiótica múltiple.FarmacocinéticaLas quinolonas tienen una buena absorciónpor vía oral, su biodisponibilidad en generalsupera el 70%, excepto norfloxacina que esdel 50%. El Tmax para la vía oral se obtieneentre 1 y 3 horas de administradas, tiempoque se prolonga cuando se ingieren junto conlas comidas. La absorción disminuye si lasquinolonas se administran con cationes di otrivalentes como Ca 2+ , Mg 2+ y Fe 3+ . Aunquese absorben en forma adecuada, las de 1rageneración no dan concentraciones útiles tisularesy duran poco tiempo en circulación;por ello son útiles solo para infecciones urinariasy han sido desplazadas por las generacionessiguientes. La baja absorción oral dela norfloxacina no permite su uso en infeccionessistémicas, pero sí para infeccionesurinarias o del tracto gastrointestinal. Muchasfluoquinolonas se administran por víaIV en infusión lenta durante 60 minutos (nose administran en bolo porque pueden causarhipotensión o por vía IM porque son muyirritantes; se deben perfundir únicamentecon solución glucosada isotónica y luego lavarla tubuladura con la misma solución parareducir el daño local, las soluciones salinasaumentan la toxicidad local). La unión a lasproteínas plasmáticas en general es baja(<40%) y su Vd muy variable siendo siempremayor para las fluoquinolonas de 3ra y 4tageneración. Salvo la norfloxacina, el resto delas fluoquinolonas alcanzan concentracionesútiles en varios tejidos, atraviesan barreras

inflamadas (meninges) y se concentran enel interior de células y organelas por atrapamientoiónico, esto las hace adecuadas paratratar gérmenes intracelulares. También seobtienen concentraciones superiores a lasséricas en pulmón, tejido renal, próstata, orina,bilis, materia fecal y liquido ascítico. Lasquinolonas atraviesan la placenta, acumulándoseen líquido amniótico. La excreción porleche materna llega al 70% de la concentraciónplasmática. La eliminación es variablesegún la quinolona considerada, aunquetodas alcanzan niveles urinarios de drogaactiva lo suficientemente altos, producto desu eliminación por filtrado glomerular y secrecióntubular (vía SLC22):- La ofloxacina, levofloxacina, y gatifloxacinasufren eliminación renal casi exclusiva,con un metabolismo hepático inferior al 10%de lo administrado.- La ciprofloxacina y la norfloxacina, se metabolizancerca del 20-30% en el hígado yse excretan por vías renal y biliar.- La moxifloxacina sufre metabolismo hepáticoen más del 50% y se excreta mitadpor bilis y mitad por orina.Aquellas drogas que sufren biotransformaciónhepática, se oxidan vía CYP3A4 y 1A2 yse conjugan con ácido glucurónico o sulfato,vía UGTs y SULTs, excepto la moxifloxacinaque se glucuronida solamente. La tabla 2muestra algunas variables farmacocinéticasde interés de las quinolonas presentesen nuestro país. En pacientes con insuficienciarenal se ajustará la dosis según el ClCr yla quinolona a emplear: Si se usan ofloxacinao levofloxacina se ajustará la posología siel CLCr es < 50 mL/min. En cambio, si seusan norfloxacina o ciprofloxacina se ajustarála misma si el ClCr es < 30 mL/min. EnTabla 2. Propiedades farmacocinéticas de las quinolonas actualmente en venta.DrogaVía deadministraciónBd(%)Tmax(h)Vd(L/kg)Uniónproteica(%)t½ (h)Metabolismohepático(%)%)*Drogaactivaen orina(%)Excreciónbiliar(%)NorfloxacinaOral40-601,5 1 15 4-5 20 25-40 30CiprofloxacinaOfloxacinaLevofloxacinaOralIVOral IVTópicaOralIV60-85 1-2 fi2,5-420 - 40 3-5 30 30-50 15 - 2090 1-2 fi 1,5 25 5-7 < 5 70-90 5> 90 1,5-2 fi 1-1,5 30 4-6 < 5 85-90 5Gatifloxacina* Tópica 96 1-2 1,6 15 7-14 < 10 80 5MoxifloxacinaOral IVTópica90 1,5-2 fi 2 40 - 45 13 > 50 20-30 25Referencias: fi, fin de la infusión. * datos obtenidos tras la administración oral.217