HA Serra //
HA Serra // Antibióticosdos o tres eventos abortivos (estos son intentosfallidos donde los pequeños polinucleótidosformados son expulsados delcentro activo) y luego se inicia la verdaderatranscripción. Durante esta etapa la polimerasaocupa sólo 55 nucleótidos en la zonamás interna del promotor, por la salida de σdesde su ubicación.- La elongación (figura 8) consiste en verdaderasíntesis del RNA. La burbuja detranscripción avanza corriente abajo, desdeel promotor por el devanado del DNA, seguidade un rebobinado posterior. La cadena deRNA naciente empieza dentro del centro activoy se aparea con el DNA dentro de la burbujaformando un híbrido DNA- RNA, perounas pocas bases más adelante, se separay abandona el núcleo de la polimerasa y laburbuja y empieza a colgar de la enzima. Lapolimerasa se ajusta mejor al DNA, acortándoseel número de nucleótidos con los que laenzima establece contacto, ocupando ahorauna longitud de sólo 30. El devanado y rebobinadodel DNA genera gran tensión positivapor delante y negativa por detrás que son aliviadaspor la DNA girasa y la topoisomerasade tipo I respectivamente. A poco de avanzarproteínas accesorias, como NusA, se unen alnúcleo de la polimerasa.La terminación (figura 9) consiste en el finde la síntesis y la liberación de la cadenade RNA, esto ocurre cuando la polimerasaencuentra ciertas secuenciasllamadas terminadoras. Estas son regionespalindrómicas ricas en poliCG, seguidas depoliA (la que será transcripta en poliU), alfinal del gen a transcribir. La terminaciónpuede producirse por sí sola in vitro (terminadorintrínseco), pero, in vivo, es más probableque intervenga la proteína ρ. La regiónpalindrómica una vez transcripta forma unahorquilla que predispone a la detención de lapolimerasa sobre el poliU transcripto; comoeste no se aparea bien puede separarsedel DNA y la enzima, cortando el procesode polimerización. La proteína ρ, es unhexámero que reconoce una secuencia ricaen C en el RNA recién sintetizado, se une aella y avanza por el RNA hasta que encuentrala polimerasa detenida, Allí interactúacon NusA que aumenta la afinidad de ρ porla enzima permitiendo que ρ “tire” del RNAFigura 8. ElongaciónEnrollamiento negativo(topoisomerasa I)Avance de lapolimerasaEnrollamiento positivo(DNA girasa)RNAUnión de Nusa
separándolo del núcleo de la polimerasa. Esimportante destacar que, como el RNA se vatraduciendo a medida que se sintetiza, muchasveces los ribososmas impiden el accesode ρ y la polimerización no termina. Otras veces,proteínas específicas, llamadas antiterminadores,permiten que la síntesis continúemás allá de los terminadores. Una vez que elRNA se separa, la enzima vuelve a la uniónlaxa con el DNA y el ciclo vuelve a comenzar.QuinolonasLas quinolonas son antibióticos sintéticosbicíclicos obtenidos con relativa facilidad. Eltérmino quinolona deriva del núcleo quinoleínapresente en muchos de los alcaloidesantimaláricos, ya que en 1962 Lesher descubreel ácido nalidíxico, la primera quinolonaútil, investigando posibles compuestos parareemplazar la cloroquina. En 1973 se sintetizael ácido pipemídico un derivado naftiridínicocon mayor espectro y muy activo comoantiséptico urinario. En 1978 se obtiene lanorfloxacina, primera fluoquinolona. A partirde 1987 y hacia el nuevo siglo, el grupocrece aún más con nuevos y mejores derivados,ciprofloxacina, ofloxacina-levofloxacina,temafloxacina, gatifloxacina, etc. Todaquinolona deriva de alguno de los núcleosbase mencionados, los sustituyentes 3 y 4son esenciales para su acción y la adiciónde flúor en la posición 6 origina las fluoquinolonas.Las quinolonas son drogas ácidas yforman, al igual que las tetraciclinas, quelatosinsolubles con cationes di o trivalentes.La capacidad quelante, en orden decreciente,Cu2+, Fe2+, Zn2+, Mg2+, Ca2+ y Al3+,tiene relevancia farmacocinética, farmacodinámicay toxicológica. Las quinolonas seclasifican en generaciones según la fecha deintroducción (el asterisco indica las que nose comercializan en nuestro país):- Quinolonas no fluoradas o de 1ra generación:Acidos nalidíxico* y pipemídico*,cinoxacina*.- Fluoquinolonas de 2da generación: Norfloxacina,ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina*,lomefloxacina*.- Fluoquinolonas de 3ra generación: Gre-Figura 9. TerminaciónFormación de una horquilla y detenciónde la polimerasa sobre poliUUnión de ρ auna secuenciarica en CAsí, ρ puede alcanzar a laenzima y separar al RNA211
