Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de la enfermedad de Alzheirmer: el caso del Donanemab Introducción La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia y se está convirtiendo rápidamente en una de las enfermedades con mayores costos asociados y mortalidad de este siglo (1). La EA se describió por primera vez en 1906, en un sujeto con pérdida progresiva de sus capacidades cognitivas. Alzheimer analizó su cerebro postmortem utilizando métodos histológicos y escribió en la descripción «Se encuentran numerosos focos miliares pequeños en las capas superiores. Están determinados por el almacenamiento de material en la corteza» (2). «Focos miliares, que son causados por la deposición de una sustancia peculiar en la corteza. se reconocen hoy como placas seniles y «cambios muy peculiares cambios en las neurofibrillas» se reconocen hoy como ovillos helicoidales (2). La acumulación del péptido amiloide-β (Aβ) en forma de placas amiloides en el cerebro es un acontecimiento temprano en la EA que conduce a la neurodegeneración con deterioro cognitivo y funcional (3). La presencia de placas amiloides al principio de la enfermedad aumenta la probabilidad de progresión del deterioro cognitivo a la demencia (4). Una segunda característica neuropatológica de la EA es la presencia de ovillos neurofibrilares intracelulares que contienen proteína tau hiperfosforilada. Los modelos actuales de la enfermedad sugieren que el Aβ desencadena patología de tau, con una interacción compleja y sinérgica entre Aβ y tau que se manifiesta en etapas posteriores y conduce a la progresión de la EA (5). El abordaje farmacológico ha incluido donepezilo, memantina, antioxidantes, metilfenidato y en un segundo tiempo anticuerpos monoclonales. En esta reseña, se detallan los aspectos fundamentales relacionados con la evidencia disponible para donanemab. Cascada amiloide en la Enfermedad de Alzheimer Para comprender la utilidad del donanemab, es necesario repasar el rol de las placas amiloides en la EA. La proteína precursora amiloide (PPA), es una proteína transmembrana tipo I sintetizada en el retículo endoplasmático. Se almacena en gran concentración en la red trans de Golgi (6). Existen 32 mutaciones “missense” de la PPA (7), las cuales dan cuanta del 10 a 15% de los casos de EA familiar temprana, con una edad de instauración entre los 40 y 50 años (7,8). Existen 3 tipos morfológicos de depósitos amiloides: 1. Difusos: donde el Aβ no se agrega a la placa amiloide. 2. Primitivos: el Aβ se agrega al amiloide asociándose con neuritis distrófica y filamentos helicoidales. 3. Clásicos: el Aβ se agrega fuertemente al amiloide formando un “núcleo” rodeado por un “anillo” de neuritis distrófica. Se postula que existe predomino de los depósitos difusos en pacientes con EA familiar en comparación con los que desarrollan enfermedad esporádica. Ahora bien, la PPA es procesada por una zinc metaloproteasa conocida como α-secretasa. El procesamiento por esta enzima evita la formación de péptidos amiloides y promueve la liberación de una molécula soluble llamada sPPAα con funciones neuroplásticas que promueve la supervivencia neuronal y protege de la excitotoxicidad (9). Se han identificado mutaciones en una variante de la α-secretasa conocida como EAAM10, en pacientes con EA familiar de instauración tardía. La ausencia de clivaje de la PPA por la α-secretasa produce su internalización en compartimentos endocíticos donde será procesada por las β y γ – secretasas para producir Aβ (10,11). La expresión de la β-secretasa aumenta con la edad y se encuentra particularmente elevada en las cortezas de pacientes con EA (10). Finalmente, existen niveles de Aβ en el líquido cefalorraquídeo y plasma de pacientes sanos en muy bajas concentraciones. De hecho, se ha postulado que a nivel picomolar, Aβ puede promover la potenciación a largo plazo en el hipocampo (12). Se han identificado 42 monómeros del Aβ, pero solo 2 han sido reconocidos como patogénicos: el 40 y el 42. El incremento de la relación Aβ42/Aβ40 es típica en pacientes con EA (13). El Aβ42 tiene la capacidad de formar oligómeros solubles pero también insolubles que forman fibrillas (14). Donanemab es un anticuerpo IgG1 humanizado dirigido a un epítopo N-terminal del piroglutamato Aβ que sólo está presente en las placas establecidas. La unión de donanemab a este receptor provocaría la disminución inmunomediada de la placa amiloide, ralentizando el avance de la EA (15). Indicaciones aprobadas Donanemab fue aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) para el tratamiento del deterioro cognitivo leve o la demencia tipo Alzheimer leve (15) Evidencia Clínica En un estudio de fase 1b en pacientes con deterioro cognitivo leve o EA leve a moderada con demencia, donanemab redujo el nivel de placa amiloide, medido por la captación de 18Fflorbetapir en la tomografía por emisión de positrones (PET), incluso tras una única dosis (16,17). Basados en este hallazgo Mintun y colaboradores (2021) llevaron a cabo un estudio de fase 2 para evaluar la eficacia y seguridad del donanemab en EDITORIALSCIENS
Farm. Mariano Scolari. pacientes con EA sintomática temprana (18). El estudio llamado TRAILBLAZER-ALZ fue multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado contra placebo. Incluyó pacientes con edad comprendida entre los 60 y 85 años, con EA sintomática prodrómica o con EA leve asociada a demencia con valor de mini mental state examination entre 20 y 28. Los mismo fueron aleatorizaros en proporción 1:1 a recibir placebo o donanemab 700mg por 3 dosis y luego 1400mg por vía endovenosa cada 4 semanas, por hasta 72 semanas. El outcome primario de eficacia fue cambio desde la línea de base a la semana 76 en el valor de la escala integrada de la EA. Cuanto menor es su valor, mayor es el déficit cognitivo del paciente. Se incluyeron, finalmente, 257 pacientes de los cuales 131 fueron aleatorizados a recibir donanemab. La proporción de sexo femenino fue de 52% en ambos grupos y la media de edad de fue 75 años. Se observó un cambio de -6,86 en el valor de la escala integrada de la EA en el grupo donanemab y de -10,06 en el grupo placebo (p=0,04). Lo cual representa un 25% de reducción de la progresión de la enfermedad. En lo que respecta a seguridad, el grupo placebo y de intervención mostraron desenlaces similares en cuanto a mortalidad y eventos adversos graves. Sin embargo, en el grupo donanemab se observó mayor incidencia de náuseas y reacciones infusionales. De estas últimas, se juzgaron como serias en el 2,6% de pacientes. Notablemente, 40 pacientes en el grupo donanemab requirieron suspender el tratamiento en comparación con solo 9 pacientes en el grupo placebo. Además, se observaron alteraciones anormales de la placa amiloide relacionadas al fármaco, con eventos adversos de distinto tipo. A la luz de estos hallazgos, los autores concluyeron que donanemab produjo un modesto efecto positivo en cuanto al deterioro cognitivo y la progresión de la EA. En 2022, Shcherbinin y colaboradores realizaron un análisis post hoc del estudio TRAILBLAZER-ALZ para determinar la reducción del amiloide y su asociación con la patología tau y la evolución clínica (19). Los autores sugirieron que el Aβ no se reacumularía por un período umbral de 3,9 años luego de suspender el donanemab (resultado obtenido por modelación). Además, La tasa de reducción de amiloide inducida por donanemab a las 24 semanas se correlacionó moderadamente con la cantidad de amiloide basal (coeficiente de correlación r de Spearman, -0,54; IC del 95%, -0,66 a -0.39; p < .001). Por otro lado, donanemab ralentizó la acumulación de tau de manera región - dependiente, según se midió mediante cocientes de valores de captación estandarizados neocorticales y en referencia con la materia gris cerebelosa. Finalmente, un modelo de progresión de enfermedad mostró correlación entre la reducción del Aβ y el cambio de la escala integrada de la EA, pero solo en aquellos portadores del carrier ε4 de la apolipoproteína E. Con estos resultados, los autores concluyeron que la eliminación completa de la placa amiloide conseguida con donanemab se asoció a un menor nivel de amiloide al inicio y a una progresión más lenta de la enfermedad a las 76 semanas, según lo determinado por la acumulación de tau y el deterioro clínico. Sims y colaboradores (2023), llevaron a cabo el estudio TRAILBLAZER-ALZ2 (20). Un estudio fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Incluyó pacientes con edad comprendida entre los 60 y 85 años, con EA sintomática prodrómica o con EA leve asociada a demencia con valor de mini mental state examination entre 20 y 28. Los mismo fueron aleatorizaros en proporción 1:1 a recibir placebo o donanemab 700mg por 3 dosis y luego 1400mg por vía endovenosa cada 4 semanas, por hasta 72 semanas. Si el nivel de placa amiloide, determinado por tomografía de emisión de positrones (PET), era menor o igual a 11 centiloides en una determinación única o, si se encontraba entre 11 y 25 en dos determinaciones continuas, entre las semanas 24 y 52, donanemab se rotó a placebo, de manera ciega. El outcome primario de eficacia fue cambio desde la línea de base a la semana 76 en el valor de la escala integrada de la EA. Se incluyeron, finalmente, 1736 pacientes de los cuales 860 fueron aleatorizados a recibir donanemab. La proporción de sexo femenino fue de 57,4% en ambos grupos y la media de edad de fue 73 años. Se observó un cambio de -6,02 en el valor de la escala integrada de la EA en el grupo donanemab y de -9,27 en el grupo placebo (p
