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Bases biológicas y targets

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Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

EM Ylarri //

EM Ylarri // Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en patología cardiovascular Figura 4 SRAA e inflamación La AT-II es actualmente reconocida como un factor de crecimiento que regula el crecimiento celular y fibrosis, además de sus acciones conocidas. Está involucrada en todas las etapas del proceso inflamatorio (Figura 5) La AT-II aumenta la permeabilidad vascular que inicia el proceso inflamatorio, por liberación de prostaglandinas y factores de crecimiento endotelial. También contribuye al reclutamiento y activación de células inflamatorias celular por la regulación de moléculas de adhesión y quimiokinas. Otros mecanismos que regulan estos efectos proinflamatorios son el factor nuclear kappa-B (FN-B), la activación de AP-1 y segundos mensajeros como endotelina 1, la proteína G Rho y otras. También participa en la reparación tisular y remodelado por la regulación del crecimiento celular y síntesis de matriz. Mecanismos locales del SRAA Es clara la presencia de un SRAA completo en diversos tejidos, incluido corazón, vasos sanguíneos, riñón y cerebro. Allí se expresan tanto receptores de AT-II y mineralocorticoides, y sugieren una acción autócrina y parácrina del sistema. De hecho el estiramiento cardiaco es un estímulo para la liberación por los miocitos de AT-II y provoca un aumento en ellos de la expresión de la ECA. También se ha descripto liberación de renina de los mastocitos cardíacos y producción local de aldosterona. La estimulación de receptores de aldosterona en corazón, vasos y aorta por la aldosterona sintetizada localmente o por la plasmática puede ser causa de insuficiencia cardiaca e hipertrofia o fibrosis vascular, como se describe en los capítulos 6 y 7. Pueden hacerse algunas consideraciones sobre la presencia de ambos sistemas, locales y sistémicos: En primer lugar ambos sistemas pueden tener funciones diferentes. Aparentemente el SRAA en circulación tendría importancia en la regulación de líquidos y electrolitos en el corto plazo, mientras que los sistemas locales podrán tener más importancia en la EDITORIAL SCIENS 37

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Figura 5 Mecanismos de acción inflamatorio de AT-II y endotelia Adaptado de Androulakis et al. modulación crónica de la función y estructura cardiaca. En segundo lugar está la presencia de vías alternativas de síntesis de angiotensina II que no incluyan a la ECA. Las quimasas cardiacas son importantes especialmente en ventrículos. Estos hechos tienen algunas correlaciones farmacológicas, como que los iECA más lipofílicos podrían tener mayor acción sobre los mecanismos tisulares (lo que no está confirmado), y explican uno de los posibles beneficios de los ARA respecto a los iECA a nivel tisular, y que es que los primeros inhiben a la angiotensina formada por cualquier vía (Figura 6). También explican los beneficios de antagonistas de la aldosterona en insuficiencia cardiaca, hipertensión, rigidez arterial o incluso prevención de stroke. Endotelina La endotelina es un péptido de 21 aminoácidos sintetizado en el endotelio, y también en miocitos y fibroblastos, como una gran pre-prohormona, que es clivada a una prehormona y luego a una de tres variantes, las endotelinas 1, 2 y 3. La ET-1 es la principal isoforma sintetizada en los vasos sanguíneos, la segunda se encuentra en riñón e intestino y la tercera parece tener importancia en el desarrollo del SNC. Potente vasoconstrictor, tiene también efectos sobre la proliferación celular. Receptores de endotelina Existen dos mayores receptores de endotelina, el ET-A y el ET-B. Ambos son expresados en células endoteliales, músculo liso vascular, cardiomiocitos y fibroblastos. Existen polimorfismos de los genes que codifican estos receptores, lo que pueden aumentar el riesgo de cardiomiopatía. 38

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