Mariano
Mariano José Scolari versos. Alrededor del 25% de los pacientes bajo tratamiento antiepiléptico lo abandonarán antes de alcanzar la dosis efectiva, con el consecuente aumento de la morbilidad y los costos en salud (5). A la luz de esta problemática, los investigadores centraron sus esfuerzos en el desarrollo de mecanismos de acción innovadores. Uno de ellos fue la inhibición de la glicoproteína vesicular sináptica 2A (GVS2A). Los principales representantes de los FAE con este mecanismo son levetiracetam (LVT) y brivaracetam (BVT). Figura 1 Estructura química del levetiracetam y brivaracetam. O O NH 2 O N N O NH 2 Indicaciones aprobadas Según la administración nacional de medicamentos, alimentos y tecnología médica (ANMAT), BVT se encuentra aprobado para: Tratamiento de las crisis de inicio parcial en pacientes de 4 años de edad y mayores con epilepsia. Bases neurocientíficas y mecanismo de acción Para comprender como BVT ejerce sus efectos terapéuticos es necesario repasar el “ciclo de vida” de cualquier neurotransmisor (NT). Luego se su síntesis, el NT es almacenado en vesículas sinápticas a la espera de su liberación. Este proceso esta mediado por glicoproteínas vesiculares. Con la llegada de un potencial de acción excitatorio, la vesícula sináptica cargada de NT migra hacia la membrana neuronal y se funde con ella mediante exocitosis dependiente de calcio (6). De esta forma, el NT se libera a la brecha sináptica para interactuar con los receptores pre y postsinápticos y ser recaptado. Nuevamente dentro de la terminal presináptica, el NT es degrado o nuevamente almacenado en la vesícula sináptica. Sin embargo, dado que la GSV2A se ubica en prácticamente todas las neuronas serán excitatorias o no, explicar como LVT y BVT ejercen sus acciones, no es materia sencilla. De modo simplificado, una crisis epiléptica puede entenderse como un desbalance entre la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. Sea, por exceso de la neurotransmisión excitatoria o defecto de la inhibitoria. De esta forma, LVT y BVT afectarían ambos tipos de neurotransmisión, aunque nuestro conocimiento acerca ello es limitado. Ohno y colaboradores (7) observaron, en modelos animales de epilepsia, un incremento de GSV2A en interneuronas gabaérgicas del giro dentado, sin alteraciones en hipocampo. Sugiriendo una sobreexpresión región-específica. Más aún, GSV2A mostraría cambios temporales de expresión en neuronas glutamatérgicas (excitatorias) y gabaérgicas (inhibitorias) del hipocampo, durante la crisis epiléptica (8). Estos hallazgos, ponen de manifiesto la intrincada relación entre la densidad de expresión de GSV2A y la evolución de la crisis. Se sugiere que LVT disminuye la liberación presináptica de NT, mediante la unión a GSV2A. De hecho, la exposición prolongada a LVT reduce la tasa de liberación de vesículas presinápticas (9). LVT reduciría la exocitosis mediada por calcio Levetiracetam con la consecuente disminución de la neurotransmisión, siendo la excitatoria la que posee mayor sensibilidad a sus efectos (10). El mecanismo de acción del BVT sería idéntico al del LVT, con la diferencia de que ha demostrado mayor afinidad por GSV2A que éste último (11). De hecho, BVT es el primer congénere del LVT, llamados en conjunto como racetames. BVT muestra un perfil farmacocinético favorable con una cinética lineal y predecible con una biodisponibilidad cercana al 100%. Su absorción no es afectada por las comidas, incluyendo aquellas con alto contenido graso. Se une escasamente a proteínas plasmáticas con una vida media de eliminación de aproximadamente 9 horas. Se elimina fundamentalmente por vía hepática por metabolismo hidrolítico dando un metabolito ácido. Posee una vía secundaria de metabolización, vía CYP2C19, originando un metabolito hidroxilado. Los metabolitos del BVT son farmacológicamente inactivos. BVT se excreta totalmente por orina (8 a 11% inalterado). (12). Estas características sugieren que la dosis de BVT debería ser disminuida en pacientes con falla hepática, pero no serían necesarios ajustes en pacientes con insuficiencia renal (13, 14). En Argentina, BVT está disponible en comprimidos (25, 50 y 100mg), solución oral (10mg/ml por 300ml) y ampolla inyectable (10mg/ml por 5 ml). En la tabla 1 se muestras las características comparativas entre LVT y BVT. Experiencia clínica Brivaracetam En 2021, Lattanzi y colaboradores realizaron el estudio BRIVAFIRST (15). El mismo tuvo un diseño retrospectivo y multicéntrico, con un período de seguimiento de 12 meses sobre pacientes con epilepsia focal resistente, a los cuales se les agregó BVT a su terapia. Los desenlaces principales fueron: ausencia de crisis, respuesta de las crisis (reducción de al menos el 50% en la frecuencia de crisis) y abandono del tratamiento. Los autores tuvieron en cuenta el uso previo de LVT y el abandono previo por efectos adversos. Se incluyeron 1029 pacientes con una mediana de edad de 45 años y 47,3% de sexo masculino. Los FAE mayormente empleados por los pacientes fueron carbamazepina, ácido valproico, laco- 2 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología // Edición para la República Oriental del Uruguay // 8:22, 000 de 2023 samida, fenobarbital, lamotrigina, perampanel y benzodiazepinas. Se observó una tasa de ausencia de crisis del 22,3% en pacientes que no habían usado LVT previamente y de 7,1% en aquellos que habían empleado este FAE y habían abandonado el tratamiento por falta de eficacia. En aquellos pacientes que habían discontinuado el tratamiento por efectos adversos (con uso de LVT), la tasa de ausencia de crisis fue del 31,2%. La respuesta de estos grupos de pacientes a las crisis fue del 47,9%, 29,7% y 42,8%, respectivamente. Notablemente, 25,8% de los pacientes discontinuaron la terapia con BVT. Los efectos adversos mayormente detectados fueron: somnolencia, agitación/nerviosismo, vértigo, fatiga y cefalea. La mayoría de estos (75,4%) fueron considerados leves. La prevalencia de reacciones adversas fue superior en aquellos pacientes que no habían empleado previamente LVT. En 2023, Roberti y colaboradores (16) llevaron a cabo el estudio COMPARE en el cual compararon la eficacia y seguridad de BVT, lacosamida, eslicarbazepina y perampanel como FAE agregado a la terapia. El diseño fue retrospectivo y multicéntrico. Se realizó entre 2018 y 2021 en instituciones italianas. Se incluyeron 960 pacientes de los cuales 52,9% eran de sexo femenino. La mediana de edad de la muestra fue de 43 años. Notablemente, en comparación con lacosamida, todos los FAE estudiamos mostraron mayor riesgo de abandono. Siendo éste significativo para los pacientes que recibieron BVT sin haber recibido LVT y perampanel. En términos de eficacia BVT mostró odds ratios menores en comparación con otros FAE. Sin embargo, los autores observaron una eficacia significativamente mayor en mujeres que no habían recibido LVT previamente, en comparación con hombres de tratamiento similar. Los principales efectos adversos detectados en la rama BVT sin LVT previo fueron: irritabilidad (20,4%), somnolencia (20,4%), agitación (13,0%) y fatiga (7,4%). En la rama BVT con LVT previo, el perfil de seguridad fue similar, aunque se observó un incremento en la agresividad del 5,6% al 14,3%. Efectos neurocognitivos de los fármacos antiepilépticos Aun son varios los factores que pueden afectas las funciones neurocognitivas como, la atención, la memoria, lectura, entendimiento y otras, los FAE forman parte de las causas modificables. Los FAE que modifican la función gabaérgica parecerían estar mayormente asociados a estos disturbios en comparación con los FAE que afectas los canales iónicos (17). Sin embargo, no es sencillo realizar una generalización basada en mecanismos de acción, dado que varios FAE posee mecanismos de acción múltiples. Por otro lado, los niños y adolescentes serían más susceptibles que los adultos a estos efectos indeseados. En este contexto, Besag y Vasey (18) realizaron una revisión sobre los efectos neurocognitivos de los FAE. Los autores destacan que LVT no presentaría mayores alteraciones neurocognitivas negativas, excepto en ciertos infantes que podrían presentar disturbios en el desarrollo motor y cognitivo con la exposición prolongada a LVT. La evidencia sobre BVT es escasa dado que es un FAE, aún, nuevo en el mercado (aprobado en 2016 por la Food and Drugs Administration). Sin embargo, el perfil de seguridad sería similar al de su precursor: LVT. Tabla 1 Características generales comparadas del levetiracetam y brivaracetam. Variable Levetiracetam Brivaracetam Mecanismo de acción más probable Inhibición de GSV2A Inhibición de GSV2A (alta afinidad) Presentaciones en Argentina Comprimidos: 500 y 1000mg. Solución oral: 100mg/ml por 300ml. Ampolla inyectable: 100mg/ml por 5ml. Comprimidos: 25, 50 y 100mg. Solución oral: 10mg/ml por 300ml. Ampolla inyectable: 10mg/ml por 5ml. Perfil farmacocinético Lineal Lineal Biodisponibilidad Cercana al 100% Cercana al 100% Vida media 7 horas 9 horas Unión a proteínas Baja (10%) Baja (17,5%) Metabolismo Fundamentalmente hidrolítico Hidrolítico CYP2C19 Excreción Urinaria (66% inalterado) Urinaria (11% inalterado) EDITORIAL SCIENS // 3
