LIC. MA R˝A ZO RRI LLA ZU BI LE TE Be ca ria de Per fec cio na mien to del Con se jo Na cio nal de In ves - ti ga cio nes Cien tí fi cas y Téc ni cas. Je fa de Tra ba jos Prác ti cos, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa cul tad de Me di ci na, UBA. Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop si co far ma co lo gía. E-mail: zo rri lla@f me d.u ba.ar En pre sen cia del li gan do Wnt se re gu la: 1) a tra vés de DSH: el ca - mi no de los fos foi no sí ti dos y el ca mi no de Rho GT Pa sa y 2) a tra vés de GSK-3b: la es ta bi li za ción de las b-ca te ni nas, el gra do de fos fo ri - la ción de las pro teí nas Tau y MAP1B (6) (una pro teí na aso cia da a mi cro tú bu los) y los fac to res de trans crip ción de cé lu las T (TCF), fac - tor es ti mu lan te lin foi deo (LEF), JUN y CREB. Den tro de los di fe ren tes sub ti pos de li gan dos de la Wnt, los me jo res co no ci dos son Wnt-1 y Wn t7A (13). El li gan do Wnt-1 es tá aso cia do con GSK-3b y DSH. Otra iso for ma de GSK-3, el sub ti po al fa no pa - re ce in ter ve nir en el ca mi no de se ña li za ción con ven cio nal de Wnt-1. El li gan do Wnt-7A cau sa re mo de la ción en el ci toes que le to axo nal y re dis tri bu ción de las pro teí nas pre si náp ti cas lla ma das si nap si nas. El li gan do Wnt-7A se ex pre sa en el de sa rro llo del ce re be lo de ra to nes du ran te el pe río do post na tal. Cuan do a cé lu las ais la das se les apli - ca Wnt-7A se ob ser va re mo de la ción del ci toes que le to axo nal y re dis - tri bu ción de la si nap si na 1 (12). FI GU RA 2 LOS DIFERENTES CAMINOS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR Y EL MECANISMO DE ACCION DEL LITIO VINCULADOS A GSK-3 GSK3-b, desórdenes afectivos y mecanismo de acción del litio Las ba ses mo le cu la res de los de sór de nes afec ti vos y su in te rre la ción con los efec tos del tra ta mien to con li tio son des co no ci das. Es tu dios re cien tes de bio lo gía mo le cu lar y ce lu lar per mi ten es bo zar un mo de - lo de los me ca nis mos de ac ción del litio. FI GU RA 1 CA MI NO DE SE ÑA LI ZA CION WIN GLESS/WNT La in te rac ción del li gan do ex tra ce lu lar Wnt se vin cu la al ca mi no de los fos foi - no sí ti dos IP 3 y Ca 2+ y a Rho GT Pa sa a tra vés de dis he ve lled (DSH). La in hi bi - ción de GSK-3b re gu la el gra do de fos - fo ri la ción de la pro teí na Tau y de la pro - teí na aso cia da a mi cro tú bu los MAP1B; tam bién re gu la el es ta do es ta bi li za do de las b-ca te ni nas que le per mi ten tras - lo car se al nú cleo y re gu lar fac to res de trans crip ción co mo el de cé lu las T (TCF), el fac tor es ti mu lan te lin foi deo (LEF), Jun y CREB. El li tio in hi be a GSK-3b per mi tien do que di cha ki na sa se man ten ga re gu la da y facilita así un au men to de la tras lo ca ción de b-ca te ni - nas al nú cleo, un au men to de la unión de Jun al ADN, una re duc ción de la ac - ti vi dad de CREB y una re duc ción de la fos fo ri la ción de MAP1B y Tau. señalización intracelular vinculada a GSK-3 mecanismo de acción del Li + vinculado a GSK-3 Cambios permanentes Cambios transitorios Win gless y Wnt son mo lé cu las de se ña - li za ción ex tra ce lu lar que se unen a una fa mi lia de re cep to res lla ma dos frizz led pa ra ac ti var una cas ca da de eventos intracelulares. La cla ve de estos even - tos es la glu có ge no sin ta sa ki na sa (GSK-3b) que por una mo lé cu la lla ma - da dis he ve lled (DSH), vía la pro teí na ki na sa C (PKC), se fos fo ri la en un re si - duo de se ri na 9, inactivándola. GSK-3b es tam bién down re gu la da en res pues - ta a fac to res de cre ci mien to que ac - túan vía re cep to res del ti po ti ro si na ki - na sa (RTK) y tam bién vía in su li na a tra - vés de fos fa til di li no si tol-3-ki na sa (PI- 3K), ac ti van do de es ta for ma PKB la cual tam bién fos fo ri la a GSK-3b. Los re sul ta dos son re du cir la fos fo ri la ción de b-ca te ni nas y de es ta for ma au men - tar el es ta do "es ta bi li za do" de b-ca te ni na ci to só li ca, per mi tien do que b-ca te ni na ac ti ve la trans crip ción gé ni ca en el nú - cleo. b-ca te ni na es tam bién un com - po nen te de los com ple jos que con tie - nen cad e ri nas, in clu yen do los re la cio - na dos con a y g ca te ni nas. Consecuencia de la activación del camino de señalización Wnt Caminos activados en ausencia de la señal Wnt La figura 1 es una modificación del gráfico de Anderton B H, Dayanandan R, Killick R, Lovestone S. Does dysregulation of Notch and wingless/WNT pathways underlie the pathogenesis of Alzheimer’s disease? Mol Med Today 2000; 6(2): 54-59. En 1995 se en cuen tra que la in hi bi ción de la ex pre sión de GSK-3b al te ra el pa trón de for ma ción del de sa rro llo de los hue vos de Xe no - pus y Dic tos te llium (11). En es tos or ga nis mos una al te ra ción si mi - lar se ob ser va lue go de una ex po si ción a Li + . Dos gru pos de in ves ti - ga do res a car go de Klein y Mel ton es tu dia ron la re la ción en tre GSK- 3b y el Li + . Ellos de mos tra ron que la iso for ma GSK-3b es tá pre sen - te en to das las es pe cies y que es in hi bi da por el Li + (8,9). Has ta el pre sen te no se co no ce una co ne xión evi den te en tre un de - fec to en la re gu la ción de la GSK-3b y la de pre sión pe ro va rias ob - ser va cio nes su gie ren que po dría ser un blan co ce lu lar que me die la ac ción de agen tes te ra péu ti cos. La unión del li gan do Wnt al re cep tor lle va a la in hi bi ción de GSK-3b vía la pro teí na DSH. La pér di da de DSH1 cau sa, en ra to nes, com por - ta mien tos so cia les al te ra dos y ano ma lías sen so rio mo to ras. Es to es in - ter pre ta do co mo una anor ma li dad en la con duc ta del ani mal si mi lar a la ob ser va da en pa cien tes con es qui zo fre nia, tras tor no ob se si vocom pul si vo y tras tor no bi po lar (5). Exis ten fuer tes evi den cias de una co ne xión en tre la re gu la ción de GSK-3b y las b y g ca te ni nas en el hi po cam po. Co mo se men cio nó an te rior men te, la fos fo ri la ción de las b-ca te ni nas lle va a la de gra da - ción de es tas pro teí nas a tra ves del pro teo so ma 26S. En pa cien tes con es qui zo fre nia, los ni ve les de es tas ca te ni nas es tán re du ci das, lo que su gie re que exis te una ac ti vi dad ele va da de la GSK-3b, des re - gu la da res pec to de la con di ción "nor mal". Los cam bios mor fo ló gi cos (re mo de la ción del ci toes que le to axo nal) ob ser va dos cuan do se tra tan cul ti vos ce lu la res con el li gan do exó - ge no Wnt-7A, son los mis mos a los ob ser va dos cuan do se tra tan a las mis mas cé lu las con litio (13). PSICOFARMACOLOGÍA // 11
Por otra par te, una pro teí na aso cia da a la for ma ción de mi cro tú bu - los, co mo la MAP1B es un blan co di rec to de GSK-3b; y la fos fo ri - la ción de MAP1B es re du ci da por el tra ta mien to con li tio. La pro - teí na Tau es una pro teí na tam bién fos fo ri la da por GSK-3b; di cha fos fo ri la ción so bre la pro teí na Tau pre vie ne su aso cia ción con los mi cro tú bu los. La apli ca ción de litio es ta bi li za el cre ci mien to de los mi cro tú bu los. Es tos re sul ta dos de mues tran que la fos fo ri la ción de GSK-3b (for ma inac ti va) y el litio tie nen el po ten cial de al te rar la ar qui tec tu ra neu - ro nal en el ce re bro. Dos fac to res de trans crip ción vin cu la dos a la vía de se ña li za ción de GSK-3b son JUN y CREB. La fos fo ri la ción de GSK-3b in hi be a JUN, sien do és ta una de las su bu ni da des de otro fac tor de trans crip ción lla ma do AP-1 (17). Es to pue de ex pli car por qué el litio pro mue ve la ac ti vi dad de AP-1: in hi be la in hi bi ción de GSK-3b so bre JUN. En re su men (Fi gu ra 2) el li tio in hi be a GSK-3b y co mo con se cuen cia: • au men ta la tras lo ca ción de b-ca te ni nas al nú cleo • au men ta la unión de JUN al ADN • re du ce la ac ti vi dad de CREB • re du ce la fos fo ri la ción de MAP1B y Tau. Mecanismo de acción del litio y su vínculo con la vía de los fosfoinosítidos El me ca nis mo de ac ción del li tio vin cu la do al ci clo de los fos foi no sí - ti dos ha si do am plia men te es tu dia do. Se sa be que el Li + tie ne dos si - tios cla ves de ac ción en es te ci clo (Fi gu ra 3). El Li + in hi be tan to la ino si tol mo no fos fa ta sa (IM Pa sa) co mo la ino si tol po li fos fa to 1-fos fa - ta sa (IP Pa sa), las cua les son las en zi mas cla ves ne ce sa rias pa ra la sín te sis y re ci cla do del ino si tol (1). So bre la ba se de es tas ob ser va - cio nes, Be rrid ge, Dow nes y Man ley pro pu sie ron la hi pó te sis de la de - ple ción del ino si tol, en la cual la in hi bi ción in du ci da por Li + de esas en zi mas re du ce la re ser va de ino si tol li bre (Fi gu ra 3) y lle va tam bién a una me nor con cen tra ción ce lu lar del se gun do men sa je ro ino si tol (1,4,5) tri fos fa to [Ins(1,4,5)P3 o IP3] (4). Es to po dría ex pli car la ac - ción se lec ti va del li tio. La ma yo ría del ino si tol es to ma do des de el ex - te rior, por ejem plo, el ser hu ma no in gie re un gra mo de ino si tol por día, y así el li tio pue de afec tar só lo los si tios a dón de no ac ce de el ino si tol del me dio co mo es el ca so del SNC da da la pre sen cia de la ba rre ra he mo toen ce fá li ca. El litio es un in hi bi dor no com pe ti ti vo de la IM Pa sa, es to es, el gra do de in hi bi ción es de pen dien te tan to del in hi bi dor co mo del sus tra to; a más ino si tol fos fa to, más in hi bi ción (11). Por otro la do, la sín te sis de ino si tol re quie re glu co sa 6-fos fa to cu ya abun dan cia po dría es tar re gu la da por GSK-3b vía in hi bi ción de la glu có ge no sin ta sa (Fi gu ra 3). Es de cir, que los ni ve les de ino si tol po - drían es tar afec ta dos por la ac ti vi dad de la glu có ge no sin ta sa, la cual es re gu la da por GSK-3b, y és ta a su vez, es re gu la da por li tio (16). De lo que se con clu ye que exis ten va rias in te rac cio nes en tre la GSK-3b, su es ta do de inac ti va ción (fi sio ló gi co) o ac ti va ción (pa to ló - gi co) y la vía de se ña li za ción de los fos foi no sí ti dos. GSK-3b y enfermedad de Alzheimer En el ce re bro adul to la pro teí na Tau pre sen ta seis iso for mas ge ne ra - das por "spli cing" al ter na ti vo, es de cir que a par tir de una mis ma se - cuen cia de ADN se ori gi nan seis po si bles ARN men sa je ros que dan ori gen a seis pro teí nas di fe ren tes, que son las iso for mas po si bles de Tau. Un ti po de Tau, PHF-tau es fos fo ri la da en 25 si tios; to dos son re si duos de se ri na (SP) o treo ni na (TP) se gui dos de pro li na. Es tos "mo ti vos" SP y TP (ver ar tí cu lo de Thie rer, en re vis ta "Psi co far ma co - lo gía" N°4) son can di da tos a la fos fo ri la ción por ki na sas en las que se in clu ye la GSK-3b. En cul ti vos pri ma rios de neu ro nas, la fos fo ri - la ción en dó ge na de Tau es mar ca da men te re du ci da por tra ta mien to con li tio, un co no ci do in hi bi dor de GSK-3b, y tam bién por in su li na, la cual trans du ce la se ñal pa ra in hi bir GSK-3b co mo se des cri bió an - te rior men te. ¿Có mo se vin cu la GSK-3b con la en fer me dad de Alz - hei mer? La Wnt-1 es una iso for ma de la fa mi lia pro tei ca Wnt y una de las más es tu dia das. Cuan do la se ñal Wnt-1 es tá pre sen te, se fos - fo ri la la GSK-3b y pa sa a su for ma inac ti va, per mi tien do que las b- ca te ni nas al can cen su es ta do "es ta bi li za do" en el ci to plas ma (Fi gu - ra 1); por otro la do, en au sen cia de Wnt-1, GSK-3b, es tá ac ti va, y fos fo ri la b-ca te ni nas, las cua les son un blan co de ubi qui ti ni za ción y pos te rior de gra da ción por el pro teo so ma 26S. Es ta des re gu la ción de GSK-3b es la que es ta ría pre sen te en la en fer me dad de Alz hei mer. Asi mis mo, se ob ser vó que la GSK-3b tie ne ca pa ci dad de fos fo ri lar a pro teí nas Tau, por lo que se la de no mi na tam bién Tau-ki na sa. Fuer - tes evi den cias bio quí mi cas de mues tran que la des re gu la ción de la GSK-3b pue de par ti ci par en la fi sio pa to lo gía de AD, pues GSK-3b (en su es ta do "pa to ló gi co" o ac ti va do) es uno de los res pon sa ble de la hi per fos fo ri la ción de la pro teí na Tau, la cual me dia ría la for ma - ción de los ovi llos de neu ro fi la men tos (Fi gu ra 4). El ca mi no de se - ña li za ción de Notch, es otra de las vías de se ña li za ción in tra ce lu lar vin cu la das con GSK-3b a tra vés de la pro teí na dis he ve lled (DSH) (2). La po si ble des re gu la ción de Notch y Wnt pro du ce en AD la pa - to lo gía re la cio na da con la pro teí na ami loi de y la pro teí na Tau. Mu - ta cio nes en las pre se ni li nas in du cen una ma yor pro duc ción de la pro teí na ami loi de Ab. Es to po dría ge ne rar un au men to en la ac ti vi - dad de GSK-3b co mo re sul ta do de la se ñal Notch al te ra da, ac tuan - do vía la pro teí na DSH. Con se cuen te men te el au men to de la ac ti vi - dad de GSK-3b in du ci ría una hi per fos fo ri la ción de la pro teí na Tau. Mu ta cio nes en la pre se ni li na 1 (PS1) cau san un co mien zo de AD. PS1 re gu la la ac ti vi dad de la ga ma-se cre ta sa y es re que ri da pa ra un co rrec to pro ce sa do del pre cur sor b-ami loi de (APP). Mu ta cio nes de la PS-1, lle van a la pro duc ción del pép ti do anor mal b-ami loi de de 42 ami noá ci dos (Ab42), y a la for ma ción de las pla - cas se ni les ca rac te rís ti cas de AD. La se gun da le sión ob ser va da en pa cien tes con AD son los fi la men - tos he li coi da les apa rea dos (PHF) que son for ma dos a par tir de la hi - per fos fo ri la ción de Tau cau sa da por GSK-3b fos fo ri la da (for ma ac ti - va o "pa to ló gi ca") co mo se es que ma ti za en la fi gu ra 4. Ta kas hi ma y co la bo ra do res, su gie ren que la PS1 pue de for mar un com ple jo con Tau y GSK-3b,y que la mu tan te PS1 uni ría más GSK- 3b que la pro teí na PS1 nor mal y de es ta ma ne ra au men ta ría la fos - fo ri la ción de la Tau (15). Da do que el pro ble ma no es tá aún del to - do acla ra do se pue de con cluir que la fos fo ri la ción de la pro teí na Tau es ta in fluen cia da por PS1. La pre se ni li na 1 (PS1) se fi ja for man do un com ple jo con GSK-3b, Tau y b-ca te ni nas. El rol ce lu lar de es te com ple jo es des co no ci do. Sin em bar go, al gu nos ti pos de AD cur san con mu ta cio nes de la PS- 1 que au men tan tan to la unión de GSK-3b co mo la fos fo ri la ción de Tau. Otras mu ta cio nes de PS1 (aso cia das con la acu mu la ción del pép ti - do Ab 42 ) po drían de ses ta bi li zar la unión de GSK-3b au men tan do la ac ti vi dad de las b-ca te ni nas. Da do que los efec tos del li tio so bre es tos com ple jos y so bre la ac ti - vi dad de la g-se cre ta sa aún no se co no cen, és ta po dría ser una fuen - te de fu tu ras lí neas de in ves ti ga ción. FI GU RA 3 CA MI NO DE LOS FOS FOI NO SI TI DOS VIN CU LA DOS A GSK-3 El li tio in hi be a IP Pa sa e IM Pa sa, lo que bloquea el reciclado y la «síntesis de novo» del inositol. GSK-3b in hi be a la glu có ge no sin ta sa encargada de sintetizar glu có ge no a partir de la glu co sa. El li - tio también inhibe a GSK-3b, re gu lando la dis po ni bi li dad de glu co sa 6-fos fa to y su in gre so en la vía de los fos foi no sí ti dos. 12 // PSICOFARMACOLOGÍA
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