FI GU RA 4 VIAS DE SE ÑA LI ZA CION VINCULADAS A NOTCH Y WNT. CONSECUENCIAS DE SU DESREGULACION EN LA PATOLOGIA AMILOIDE Y EN LA FOSFORILACION DE TAU Una mu tante de pre se ni li na ge ne ra una ma yor pro duc ción de Ab. Ello po dría mediar en el au men to de la ac ti vi dad de GSK-3b co mo re sul ta do de la al te ra ción de la vía de se ña li za ción Notch a tra vés de la pro teí na Dis he ve lled (DSH). El au - men to de la ac ti vi dad de GSK-3b po dría in du cir el au men to en la fos fo ri la ción de Tau. Ab y el do mi nio in tra ce lu lar de Notch (NICD) po drían ge ne rar se en un com par ti men to in ter no, co mo evi den cia se su gie re que la ac ti vi dad de la g-se - cre ta sa es tá lo ca li za da en el re tí cu lo en - do plas má ti co (ER )/Gol gi. La fi gu ra 4 es una mo di fi ca ción del grá - fi co de Anderton B H, Dayanandan R, Killick R, Lovestone S. Does dysregulation of Notch and wingless/WNT pathways underlie the pathogenesis of Alzheimer’s disease? Mol Med Today 2000; 6(2): 54-59. Con se cuen cia de la ac ti va ción de la vía de se ña li za ción Wnt. Me ca nis mo po ten cial de la des re gu la ción de Notch y Wnt in vo lu cra da. Conclusiones • El me ca nis mo de ac ción del litio es ta ría vin cu la do no so lo, al co - no ci do ca mi no de los fos foi no sí ti dos, si no tam bién a la vía de se ña - li za ción de las pro teí nas Wnt a tra vés de la GSK-3b. El litio ten dría la ca pa ci dad de man te ner in hi bi da a la GSK-3b y en con se cuen cia fa vo re cer su es ta do fi sio ló gi co re gu la do o "nor mal". • En la en fer me dad de Alz hei mer, el ca mi no de se ña li za ción de Wnt a tra vés de la GSK-3b des re gu la da se ría res pon sa ble de la hi per fos - fo ri la ción de la Tau. Si bien se en cuen tran dis cre pan cias en tre los di fe ren tes es tu dios, to das las evi den cias apun tan a que las pre se ni - li nas tan to las iso for mas PS1 co mo PS2 es ta rían in vo lu cra das en la vía de se ña li za ción de Notch y de Wnt. Si se pien sa que la vía de se ña li za ción Notch es an te rior a la de Wnt es to lle va ría en un pri mer es ta dío a la for ma ción de pre ci pi ta dos anor ma les de pép ti do ami loi - de y lue go a la fos fo ri la ción anor mal de la pro teí na Tau. • Los ca mi nos de se ña li za ción (Notch, Wnt, Fac to res de cre ci mien - to, In su li na) vin cu la dos a la GSK-3b pa re cen re pre sen tar un nue vo me ca nis mo de se ña li za ción in tra ce lu lar el cual apa re ce al ta men te con ser va do en el de sa rro llo del in di vi duo y es cla ve pa ra re gu lar el me ta bo lis mo ce lu lar. Co no cer aún más es tas nue vas vías de se ña li - za ción nos acer ca rá a un me jor en ten di mien to de la pa to fi sio lo gía de en fer me da des co mo el Alz hei mer y los de sór de nes afec ti vos. GLOSARIO GLU CO GE NO SIN TA SA KI NA SA 3-b (GSK-3b): Es una pro teí na se ri na /treo ni na ki na sa im pli ca da en la fos fo ri la ción de va rias pro teí nas re gu la to rias co mo: glu có ge - no sin ta sa, c-Jun, b-ca te ni nas y Tau. GSK-3b es una de las pro teí nas in di ca - das co mo res pon sa ble de la hi per fos - fo ri la ción de la Tau, la cual me dia ría la for ma ción de los ovi llos de neu ro fi - la men tos. WNT: es una pro teí na de se cre sión (en ver te bra dos), su ho mó lo ga en in ver te - bra dos es win gless, am bas re gu lan el pa trón de for ma ción de los in di vi duos a tra vés de re cep to res lla ma dos frizz led. UBI QUI TI NI ZA CIÓN: Es el pro ce so que cum ple la ubi qui ti na. La ubi qui ti na es una pro - teí na que tie ne la fun ción de re mo ción ci to plas má ti ca de las pro teí nas da ña - das o abe rran tes. Es ta pro teí na per te - ne ce a la fa mi lia de pro teí nas de shock tér mi co co no ci da co mo HSP70 que se ac ti va en res pues ta a si tua cio nes de es trés. PRO TEO SO MA 26S: Es te pro teo so ma es tá in - vo lu cra do en la de gra da ción de pen - dien te de ATP de las pro teí nas ubi qui ti - na das. Referencias bibliogrÆficas 1) Acharya J K y cols: Synaptic defects and compensatory regulation of inositol metabolism in inositol-polyphosphate 1-phosphatase mutants. Neuron 1998; 20: 1219-1229. 2) Anderton B y cols: Does dysregulation of the Notch and wingless/Wnt pathways underlie the pathogenesis of Alzheimer´s disease? Mol Med 2000; 6: 54-59. 3) Behrens J y cols: Functional interaction of an axin homolog, conductin, with b-catenin and GSK- 3b. Science 1998; 2880: 596-599. 4) Berridge M J y cols: Neural and developmental actions of lithium: a unifying hypothesis. Cell 1989; 59: 411-419. 5) Cotter D y cols: Abnormalities of Wnt signalling in schizophrenia- evidence for neurodevelopmental abnormality. Neuroreport 1998; 9: 1379-1383. 6) Goold R G y cols: Glycogen synthase kinase 3b phosporylation of microtubule-associated protein 1B regulates the stability of microtubules in growth cones. J Cell Sci 1999; 112: 3373-3384. 7) Hammond W A: Insanity. In a Treatise on Disease of the Nervous System. D. Apleton, New York 1873; 381. 8) Hong M y cols: Lithium reduces tau phosphorylation by inhibition of glycogen syntase kinase-3 J. Biol Chem 1997; 272: 25326-25332. 9) Klein y cols: A molecular mechanism for the effect of lithium on development. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93: 8455-8459. 10) Lovestone S, Reynolds C H: Alzheimer´s disease-like phosphorylation of the mcirotubule associated protein tau by glycogen synthase kinase-3 in tranfected mammalian cells. Curr Biol 1994; 4: 1077-1086. 11) Lovestone S y cols: Lithium reduces tau phosphorylation: effects in living cells and in neurons at therapeutic concentrations. Biol Psychiatry 1999; 45: 995-1003. 12) Lucas F R, Salinas P C: NT-7a induces axonal remodeling and increases synapsin I levels in cerebellar neurons. Dev Biol 1997; 192: 31-44. 13) Lucas F R y cols: Inhibition of GSK-3b leading to the loss of phosphorylated MAP-1B si an early event in axonal remodelling induced by WNT-7a or lithium. J Cell Sci 1998; 111: 1351- 1361. 14) Satoshi I y cols: Axin, a negative regulator of the Wnt signaling pathway, forms a complex with GSK-3b and b-catenin and promotes GSK-3bdependent phosphorylation of b-catenin. EMBO J 1998; 17(5): 1371-1384. 15) Takashima A y cols: Presenilin I associates with glycogen synthase kinase-3b and its substrate tau. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 9637- 9641. 16) Williams R, Harwood A: Lithium therapy and signal transduction. Trends Pharmacol Sci 2000; 21: 61-64. 17) Yuan P X y cols: Lithium stimulattes gene expression through the AP-1 transcription factor pathway. Mol Brain Res 1998; 58: 225-230. PSICOFARMACOLOGÍA // 13
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