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Cocaína

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Trastornos por sustancias - Cocaína

D Serebrisky // Efectos

D Serebrisky // Efectos de la cocaína medio siglo, a raíz de los experimentos clásicos de autoestimulación cerebral de Olds y Milner (1954), quienes demostraron que ratas con un electrodo implantado crónicamente en su tracto proencefálico medial aprendían a presionar una palanca que hacía pasar una pequeñísima corriente a través del electrodo, suficiente para estimular eléctricamente las neuronas sin dañarlas. Este hallazgo generó la idea de que la liberación de los neurotransmisores debida a esta estimulación sería la responsable del refuerzo del comportamiento de palanqueo, por lo que la primera hipótesis en esta línea implicaba a la noradrenalina como neurohormona del sistema de recompensa (Poschel BP et al. 1963). Pero esta hipótesis cambió con el descubrimiento de Dahlstrom y Fuxe (1964) de que las neuronas de los núcleos tegmentales, cuyos axones ascienden por citado tracto, contienen dopamina. Eso, sumado al hecho de que los fármacos neurolépticos (que farmacológicamente antagonizan la acción de la dopamina) disminuían el efecto de recompensas naturales en el refuerzo del aprendizaje del palanqueo para obtenerlas (Wise RA et al. 1978). El enorme poder adictivo de las drogas agonistas de la dopamina (como las anfetaminas y la cocaína) parecía apoyar esta hipótesis: los agonistas dopaminérgicos aumentarían el efecto hedónico de los estímulos reforzantes y constituirían, por sí mismos, una recompensa, desencadenado de inmediato la adicción. Pero estas teorías obviaron consideraciones importantes: el refuerzo de un comportamiento requiere de un estímulo con un componente hedónico (algo que nos gusta) que aumente la motivación del animal por trabajar para conseguir la recompensa, aprendiendo y expresando un comportamiento dado (como el de accionar una palanca) en respuesta a estímulos que predicen la aparición de la recompensa (como la campana en el caso de los perros de Pavlov o la propia palanca para la rata entrenada). Experimentos posteriores sugirieron que la dopamina liberada por las neuronas tegmentales estaría implicada en los estados motivacionales que nos inducen a trabajar por las recompensas, pero no en la sensación placentera que nos provocan (Berridge K.C. 2000; Cannon C.M. et al 2003; Peciña S, et al, 2003). Pero además, existe otro componente: en las primeras experiencias del animal con una recompensa, las neuronas dopaminérgicas se activan ante su presencia, pero a medida que la recompensa se va haciendo predecible por los estímulos exteriores asociados a esta, su disparo se transfiere desde la recompensa a los estímulos que la predicen (por ejemplo, el sonido de la campana antes del propio consumo de la carne). Así pues, la dopamina sería una señal que nos prepara para la aparición de la recompensa (Fiorillo CD, et al, 2003). En resumen, las pruebas experimentales acumuladas desde hace años apuntan a que la dopamina no está implicada en los aspectos hedónicos que nos llevan a perseguir recompensas, sino en cuánto estamos dispuestos a trabajar para conseguirlas, o sea, la motivación (Salamone JD et al 2012). Tolerancia, dependencia y adicción Tolerancia es la habituación física a una cantidad determinada de droga, de forma que se necesita aumentar progresivamente la dosis para conseguir los mismos efectos de los primeros consumos. Autores como EDITORIAL SCIENS 27

D Serebrisky // Trastornos por sustancias - Cocaína Llopis (2001) plantean que en el consumo de cocaína la tolerancia no muestra el patrón habitual de otras drogas, sino que se trataría más de un fenómeno de taquifilaxia por el que se incrementa la frecuencia de administración de la droga más que la cantidad de cocaína de cada dosis. Por otra parte, el consumo crónico induce la aparición de tolerancia inversa, que hace que los consumidores crónicos experimenten los efectos contrarios a los deseados, es decir: disforia, inhibición conductual, paranoia, etc. El transportador de dopamina (DAT, por las siglas en inglés de dopamine active transporter) es el sitio primario de acción de los fármacos psicoestimulantes como la cocaína, el metilfenidato, y las anfetaminas. El mecanismo principal para la acción euforogénica aguda y reforzadora de la cocaína es su capacidad para aumentar la dopamina extracelular (DA) a través de la inhibición de la recaptura de DA en el transportador de DA (DAT), en particular en las terminales nerviosas mesolímbicas (Ritz et al, 1987, 1988; Kuhar et al, 1991; Peoples et al, 1998). Además de los efectos farmacológicos agudos de la cocaína, su administración crónica modifica la función presináptica de DA: modificando el número y la actividad de los autorreceptores de DA tipo D2, los niveles de la tirosina hidroxilasa (TH), la expresión de DAT en la superficie celular, y las tasas máximas de recaptura de DA (Vmax). Todas estas modificaciones son producidas por la exposición crónica o repetida a la cocaína (Daws et al, 2002; Collins and Izenwasser, 2002; Self et al, 2004; Peraile et al, 2010). La dirección y la magnitud de estos cambios, la recaptura de DA en particular, parecen depender de factores como la evolución en el tiempo, el período de abstinencia, y la vía de administración de cocaína (Ramamoorthy et al, 2010; Peraile et al, 2010; Mandt and Zahniser, 2010). Dado que los niveles de DA extracelular basal (medidos por microdiálisis) se ven influidos por la liberación, la difusión y la recaptura por el DAT perisináptico (a cierta distancia de los sitios de liberación), las alteraciones inducidas por la cocaína en la regulación de la DA (su liberación y recaptura) tendrán un efecto a largo plazo sobre los niveles de actividad basal de DA (Chefer et al, 2003; Mateo et al, 2005; Ferris et al, 2011). De hecho, estudios de microdiálisis han encontrado disminuciones en los niveles basales de DA extracelular y reducción de la liberación de DA inducida por la cocaína, como resultado de la experiencia con cocaína (Ferris et al, 2011; Mateo et al, 2005; Hurd et al, 1989). Además de las alteraciones a largo plazo en la liberación de DA y su cinética de recaptura (y el consecuente tono dopaminérgico), se ha demostrado una disminución de la capacidad del DAT para ser inhibido por la cocaína (tolerancia a la cocaína), después de altas dosis de cocaína autoadministrada (Ferris et al, 2011). La tolerancia a los efectos de la cocaína en el DAT (disminución de su sensibilidad) parece ser independiente de los cambios en el número de DAT, o la tasa máxima de recaptura (Vmax). De hecho, la disminución en la sensibilidad a la cocaína se presenta independientemente de si la Vmax de recaptura de DA (relacionado con el número de DAT en la membrana) aumenta, disminuye o se mantiene sin cambios, tras la ingesta de cocaína y su cese (Mateo et al, 2005; Ferris et al, 2011). 28

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