Consumo materno de una dieta alta en calorías y su implicación en el metabolismo hepático de la descendencia - Capítulo 7 - A Souza Torsoni y col.

GB Acosta, J Manzanares

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. llevándolos con niveles de adiposidad un 35 % más altos y alteración del metabolismo de la glucosa, como aumento de la glucosa en sangre en ayunas, mayor área bajo la curva en las pruebas de tolerancia a la glucosa y piruvato y menor sensibilidad a la insulina (23, 61). El impacto de la obesidad materna en el metabolismo hepático de la descendencia se encuentra con la paradoja de la resistencia selectiva a la insulina, que también implica cambios en el sistema nervioso central (SNC) y otros tejidos periféricos (Figura 5). La insulina secretada por el páncreas conduce a la supresión de la lipólisis en el tejido adiposo, la gluconeogénesis y la secreción de TAG hepática común al estado de ayuno. Concomitantemente, la lipólisis y la secreción hepática de TAG se suprimen respectivamente, por la disminución de la actividad simpática y por mecanismos aún no aclarados, mediados por el SNC. En condiciones como la diabetes y en el contexto del daño encontrado en la descendencia de Figura 5 La paradoja de la resistencia selectiva a la insulina en el hígado. Modificado de Ferris Kahn, 2016 (63). 142

madres obesas, no se logra suprimir la lipólisis y la gluconeogénesis mediadas por insulina, mientras que los niveles de ácidos grasos libres circulantes y los mecanismos de síntesis de Los TAG permanecen activos (62, 63). Aunque aún no se han aclarado los mecanismos para la instalación de la resistencia selectiva a la insulina, estudios recientes sugieren que puede existir una estrecha relación entre este fenómeno y la alteración de los mecanismos epigenéticos relacionados con la programación metabólica fetal. Cambios en los mecanismos epigenéticos hepáticos en la descendencia de madres obesas Aunque la relación de causa y efecto entre las condiciones metabólicas de la madre y las consecuencias sobre el metabolismo energético de la descendencia ya está bien aceptada, el origen molecular de estos cambios aún no se comprende por completo, pero se cree que los mecanismos epigenéticos están directamente involucrados. La epigenética es un término que se utiliza para referirse a una variedad de procesos reguladores que impactan la expresión génica y el fenotipo en respuesta a estímulos ambientales sin cambios en la secuencia de ADN. Entre estos mecanismos destacan las modificaciones de histonas, la metilación del ADN y la modulación en la expresión de ARN no codificantes, como los microARN (miRs) (64-66). Las histonas tienen un gran número de sitios que están sujetos a modificaciones postraduccionales, como la acetilación y la fosforilación, y que tienen un gran potencial para influir en los mecanismos de cromatina electrostática. La metilación del ADN, a su vez, se establece durante la embriogénesis y este patrón de metilación se mantiene cuando las células se replican, asegurando que se conserven en toda la secuencia del ADN. En este sentido, algunos estudios han demostrado que el fenotipo materno durante los períodos de gestación y lactancia puede provocar cambios en la expresión de genes en la maquinaria epigenética de sus descendientes (Figura 6). Li y colaboradores (2013) y Keleher y colaboradores (2018) demostraron que el consumo materno de DH en ratones conduce a varios cambios en la expresión génica del hígado acompañados de cambios en metilasas (68, 69). Recientemente, un estudio en el que se realizaron análisis de microarrays y metilación del ADN en el hígado de la descendencia expuesta a la DH en el útero reveló que más de 3000 locus están metilados de manera diferente en este modelo y la mayoría (76 %) están hipermetilados. Curiosamente, algunos genes implicados en la génesis de enfermedades metabólicas mostraron un estado de metilación diferente y permanecieron hasta la vida adulta de los animales (70). Panchenko y colaboradores, en su estudio publicado en 2016, demostraron que la obesidad materna culminaba con la modulación de varios genes implicados en la acetilación de histonas en el hígado de los fetos en el día 18,5 del período embrionario. Entre los genes modulados, se demostró un aumento en la expresión de lisinas acetiltransferasas KAT2A, Kat3A, KAT6B, KAT13D, mientras que las histonas desacetilasas HDAC6 y HDAC2 mostraron modulación positiva y negativa, respectivamente (71). Curiosamente, los cambios hepáticos en el hígado de los fetos cuyas madres fueron sometidas 143