Consumo materno de una dieta alta en calorías y su implicación en el metabolismo hepático de la descendencia - Capítulo 7 - A Souza Torsoni y col.

GB Acosta, J Manzanares

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. colegas demostraron, en un elegante estudio con primates no humanos, que la obesidad materna provoca daños incluso en el período fetal. Aunque no se asocian con cambios en el peso corporal y parámetros bioquímicos séricos, el análisis del transcriptoma de fetos de madres con alto consumo de grasas y fructosa reveló un desequilibrio en el ciclo del ácido cítrico, fosforilación oxidativa y glucólisis hepática impulsada por la modulación de varios miRs hepáticos (76). Aunque los mecanismos por los cuales la expresión hepática de miRs puede ser programada por el ambiente intrauterino y/o postnatal temprano no están completamente aclarados, la evidencia demuestra que la dieta y el fenotipo materno actúan como un factor de riesgo importante. Por tanto, se debe priorizar el seguimiento del peso y el control dietético antes y durante el embarazo y la lactancia para prevenir trastornos metabólicos asociados a la modulación epigenética de la descendencia. Trastornos de la homeostasis hepática y sus implicaciones para la capacidad regenerativa del hígado en el contexto de la programación metabólica El hígado es un órgano multifuncional que regula varios procesos fisiológicos vitales. Estos incluyen el procesamiento de nutrientes después de la absorción intestinal, síntesis y excreción de metabolitos, desintoxicación de xenobióticos, almacenamiento y regulación de energía y nutrientes, producción de proteínas y hormonas séricas, así como otras funciones (44). La importancia del hígado en la realización de estas tareas es tan esencial que la masa de tejido hepático se mantiene dentro de un rango estrecho de variación en relación con la masa corporal, a través de la proliferación compensatoria y la apoptosis (44). Cuando se pierde la capacidad homeostática debido a una lesión crítica del parénquima hepático, comienza a ocurrir la falla de varios órganos, lo que lleva al organismo a la muerte (44, 79). Los hepatocitos representan la célula parenquimatosa del hígado y realizan todas las funciones esenciales del órgano. En la región de los conductos biliares, hay células alineadas llamadas colangiocitos, que comparten la misma célula precursora que los hepatocitos, hepatoblastos. La población de células no parenquimatosas incluye células endoteliales sinusoidales, células de Kupffer y células estrelladas hepáticas (79). Las células endoteliales de las sinusoides hepáticos permiten el paso de macromoléculas y lipoproteínas en ambas direcciones del hepatocito. Las células de Kupffer son macrófagos residentes en tejidos que desempeñan un papel en la respuesta inmunitaria del hígado, mientras que las células estrelladas realizan funciones que van desde la renovación de la matriz extracelular, la secreción de factores de crecimiento, el tono vascular y la función inmunitaria (79, 80). En situaciones normales, las células del hígado permanecen inactivas. Los hepatocitos, en particular, se encuentran en la fase G0 de la interfase. Sin embargo, cuando se estimulan, todos los tipos de células hepáticas pueden proliferar para reponer la población celular original. Cuando estas células se vuelven incapaces de proliferar, las fuentes internas o externas (hematopoyéticas) de células progenitoras se diferencian en células hepáticas, restaurando el parénquima, pero de forma limitante. Este proceso de hiperplasia de órganos, que ocurre concomitantemente con la hipertrofia, se conoce 150

como regeneración hepática (80, 81). La regeneración hepática representa un mecanismo de protección orgánica contra la pérdida de tejido hepático viable, ya sea por daño químico, viral o mecánico (80, 82, 83). En este último caso, la capacidad del hígado para restaurar su masa funcional es fundamental para la respuesta en situaciones clínicas, como la extirpación quirúrgica de parte del órgano (Hepatectomía Parcial o 2/3 PHx), que suele ocurrir tras resección de tumores o trasplante de órganos de donantes vivos. Varios estudios han demostrado que, dada una cierta variación, la respuesta regenerativa es directamente proporcional a la masa de tejido hepático resecado (84). En modelos animales (roedores) de PHx, los hepatocitos adultos ingresan inmediatamente a la fase G1 y pasan a la fase S del ciclo celular, con pico de síntesis de ADN entre 24 a 40 horas después de PHx, hasta alcanzar su masa pre-resección en 7 a 10 días (85). La restauración se produce por hiperplasia de células compensatorias del parénquima restante. Este es un proceso que ocurre de forma precisa y regulada hasta que el hígado alcanza su peso original, con una pequeña variación del 5 al 10 %. Por lo general, la eliminación del 70 al 75 % del volumen del hígado es tolerable para los roedores normales, pero la resección de más del 75 % de la masa hepática a menudo conduce a insuficiencia orgánica y muerte. Para inducir la máxima regeneración hepática y, al mismo tiempo, mantener una funcionalidad hepática suficiente, de acuerdo con la demanda metabólica, el procedimiento de hepatectomía parcial (PHx 2/3), descrito por primera vez por Higgs y Anderson (1931), se convirtió en el modelo de estudio del mecanismo de regeneración hepática más utilizado (86). El procedimiento de resección hepática o hepatectomía (PHx) causa un gran estrés celular, que desencadena una respuesta inmune innata en el cuerpo, mediada por ligandos endógenos liberados por el daño celular y la necrosis, denominada “respuesta inflamatoria estéril” (87, 88). La activación de esta vía está mediada por receptores de reconocimiento estándar (RRP), como los toll-like (TLR), presentes en la membrana del macrófago y el citosol, células endoteliales, células dendríticas, natural killer (NK) y hepatocitos (89). Una vez activos, estos receptores iniciarán una cascada de señalización, desencadenando la expresión y liberación de citocinas proinflamatorias, como IL-1b, IL-18, IL-6 y TNFα (90, 91). Los TLR están estrechamente relacionados con la regeneración de la mucosa intestinal, pulmón, piel e hígado, ya que provocan signos de “pro-supervivencia” celular e inhibición de la apoptosis (92). El TNFα y la IL-6 liberados son responsables de dar la señal para la fase inicial de la regeneración del hígado. Esta respuesta culmina en la modulación de varios genes implicados en la replicación celular, como protooncogenes o genes de respuesta inmediata, como c-jun, c-fos y c-myc, genes que codifican quinasas sensibles al estrés o activadas por mitógenos (MAP quinasas), como JNK, ERK y p38 y genes de control del ciclo celular, como los que codifican ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (Cdk), p21, p53, entre otros (82, 93). El proceso de activación de mediadores inflamatorios da como resultado la activación de STAT3 y establece el paso inicial para la regeneración del hígado, llamado “etapa de cebado” o fase de inicio. En una etapa más avanzada (“etapa de progresión” o fase de progresión), se 151