Consumo materno de una dieta alta en calorías y su implicación en el metabolismo hepático de la descendencia - Capítulo 7 - A Souza Torsoni y col.

GB Acosta, J Manzanares

GB Acosta, J Manzanares Robles // Neurobiología del estrés temprano. Respuesta del estrés durante la programación de la vida temprana. observa un aumento en la expresión de factores de crecimiento, como HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) y TGF-α (factor de crecimiento tumoral alfa), lo que desencadena su respuesta a través del receptor EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Estos factores, junto con las ciclinas D1 y E, dirigen a la célula de la fase G1 del ciclo celular a la fase S, lo que conduce a la replicación del ADN (93). Esta señalización comienza en los primeros 30 minutos y dura hasta 4 horas después del procedimiento PHx (94). Se sabe que durante la regeneración hepática se involucran procesos de hipertrofia e hiperplasia tisular, con el fin de recuperar la masa y función de la parte del órgano extirpado. Después de la lesión, en la fase inicial, se observa hipertrofia de los hepatocitos en el tejido remanente, y luego de uno o dos días disminuyen lentamente de tamaño y comienzan a ingresar al ciclo, pasando de una fase hipertrófica a una fase proliferativa (95). El ciclo celular es un proceso complejo y fino que involucra a varias proteínas reguladoras, como Cdks (quinasas dependientes de ciclina) y ciclinas. Además de las proteínas reguladoras del ciclo celular, se sabe que en el proceso de regeneración hepática intervienen varios agentes, entre ellos factores como la “citozima” ALR (aumento de la regeneración hepática) que ha sido ampliamente estudiada en este contexto. Hay dos formas de ALR (llamadas cortas y largas, con 15 y 23 kDa, respectivamente) que están codificadas por el gen Gfer y generadas por empalme alternativo. Además de su papel en la estimulación del proceso regenerativo, también se ha demostrado recientemente la importancia de su papel en la regulación de la deposición de lípidos en el hígado (96, 97). La historia previa de lesión hepática crónica o grave, así como la historia de inflamación hepática preexistente, como se observa en los casos de esteato-hepatitis, se ha relacionado con una regeneración deteriorada después de la resección (98, 99). La esteato-hepatitis se caracteriza por la acumulación de grasa en el hígado, asociada a un aumento descontrolado del reclutamiento de macrófagos e inflamación, además de lesión celular por dificultad de regeneración y fibrosis. En estos casos, existe un gran riesgo de progresión a cirrosis y hepatocarcinoma, con necesidad de trasplante de hígado por insuficiencia orgánica (100). Los estudios muestran que, dado que la EHGNA afecta del 20 al 30 % de la población, se estima que más del 20 % de estos pacientes se someterán a algún procedimiento de resección hepática (101). Con los avances en las técnicas y la mejora en los criterios de selección de pacientes, las complicaciones y la mortalidad postoperatoria han disminuido. Sin embargo, las complicaciones siguen siendo frecuentes, ya que existe una gran diferencia en el proceso de regeneración de un hígado graso y un hígado considerado sano (102). Una evidencia reciente indica que el proceso de regeneración del hígado después de la resección puede verse afectado por trastornos en la expresión de genes que regulan la proliferación de hepatocitos, mediante mecanismos epigenéticos (103). Varios miRNAs son candidatos para modular el proceso. El miRNA Let-7, descripto previamente como un importante modulador del desarrollo larvario de C. elegans, parece ejercer una regulación negativa en algunos 152

tipos de carcinoma, como el HCC (carcinoma hepatocelular), ya que su expresión está regulada por proteínas que controlan el ciclo celular, como LIN-28 (104, 105). En estudios donde se realizó el procedimiento de hepatectomía parcial se observó una importante modulación de dos microR- NAs, miR-21 y miR-34. El aumento de miR- 21 después de PHx pudo inhibir la translocación de BTG2, un inhibidor del ciclo celular, que culminó en una proliferación acelerada de hepatocitos (106,107). Además, miR-21 tiene una relación inversa con los niveles de la proteína RHOB, una GTPasa conocida por suprimir el crecimiento celular en las células cancerígenas. El procedimiento PHx indujo la inhibición de RHOB y aumentó la ciclina D1, lo que condujo a una mejora en la capacidad regenerativa del hígado (108). Chen y sus colegas observaron que el aumento de la expresión de miR-34 estaba relacionado con la disminución del ciclo celular de las células hepáticas de rata (109). Otros autores sugieren una relación directa entre miR-34 y la proteína INHBB, un regulador esencial involucrado en la disminución de la proliferación de hepatocitos (110, 111). La obesidad temprana puede ser un factor perjudicial para la regeneración del hígado. Los estudios en animales han demostrado que la regeneración del hígado se ve comprometida en los hígados grasos, debido a una respuesta excesiva de citocinas proinflamatorias que predisponen a los hepatocitos a una necrosis extensa. Así, estos cambios pueden conducir a un aumento del daño hepatocelular, afectando la capacidad regenerativa del órgano después de una hepatectomía parcial (98). En humanos se ha observado que los individuos obesos tienen una capacidad de regeneración más lenta en comparación con los individuos no obesos sometidos a PHx. Existe una correlación inversa entre el índice de masa corporal (ICM) y el proceso de regeneración, lo que demuestra que cuanto mayor es el ICM, menor es la tasa de regeneración y mayor es el riesgo de complicaciones después de la cirugía de resección (112). Además, algunos cambios metabólicos debidos a la obesidad (es decir, hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina e hiperlipidemia) también pueden afectar indirectamente la capacidad regenerativa (113). En el contexto de la programación metabólica, la literatura muestra que la esteatosis hepática puede ser un factor nocivo para los procesos de regeneración celular, y que la descendencia de madres obesas es susceptible al desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), lo que podría provocar un daño significativo en el proceso de regeneración de tejidos. Este hecho es aún más preocupante cuando se considera la posibilidad de progresión de la EHGNA a cirrosis o hepatocarcinoma celular, lo que requiere algún tipo de resección de órganos. Referencias bibliográficas • 1. Luciana A, Arau L, Cla M. Short- and long-term effects of a maternal low-energy diet ad libitum during gestation and / or lactation on physiological parameters of mothers and male offspring. 2014; • 2. Desai M, Jellyman JK, Han G, Beall M, Lane RH, Ross MG. Maternal obesity and high-fat diet program offspring metabolic syndrome. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2014 Sep [cited 2016 Jul 3];211(3):237.e1-237.e13. 153