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De la neurona a la mente - LM Zieher

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Capítulo 2

Capítulo 2 De la neurona a la mente: niveles de acción de los psicofármacos. La integración sistema nervioso central cuerpo mente Prof. Dr. Luis María Zieher Resumen El uso racional de los psicofármacos, a comienzos del siglo XXI, implica un cambio fundamental respecto de las posiciones, prácticas, interpretaciones y doctrinas que imperaron desde su introducción como grupo terapéutico en la década del 50. Los primeros psicofármacos (neurolépticos, antidepresivos, tricíclicos, IMAO, litio) fueron descubiertos en buena medida por casualidad (serendipity), como efectos colaterales de medicaciones utilizadas con otros propósitos (antihistamínicos y tuberculostáticos). A partir de mediados de la década del 80, dejaron paso a productos obtenidos por "diseño" en los que se caracteriza, en primer término, el blanco molecular al que el fármaco se deberá fijar (binding), para luego de la obtención de gran cantidad de compuestos por química combinatoria definir su acción (agonista, agonista parcial, antagonista competitivo o no competitivo) y los efectos derivados de la acción a corto y largo plazo en modelos simples (tejidos, estructuras subcelulares, sistemas) y en organismos complejos (animales, en la farmacología preclínica; y seres humanos, en la farmacología clínica). En buena medida, la búsqueda de recursos terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades mentales se asocia con los avances notables de las disciplinas neurobiológicas y psicológicas que permiten una mejor comprensión de los mecanismos por los cuales el sistema nervioso central (SNC) controla la conducta. Palabras clave Niveles de acción - Propiedades emergentes - Plasticidad. Introducción La psicofarmacología con base en la neurociencia conforma su desarrollo en enfoques multidisciplinarios. Si los eventos bioquímicos por un lado (derivados de la caracterización de los neurotransmisores y sus receptores) y clínicos por el otro, conformaron en el siglo XX las bases de la psicofarmacología hasta bien entrada la década EDITORIAL SCIENS 43

LM Zieher // Neurociencia. De la neurona a la mente. del 80, hoy, la medicina molecular y la neurociencia de sistemas buscan comprender y entender los sistemas neuronales involucrados en la función normal del cerebro y sus roles en la patogénesis de las enfermedades neuropsiquiátricas. La academia sueca al otorgar el premio Nobel del 2000 a tres científicos pioneros en la neurociencia sistémica (Carlsson, Kandel y Greengard) ha tenido la virtud de señalar el camino de manera contundente. Esto ha generado réplicas y críticas molestas de parte de los involucrados en las ciencias genético-moleculares acostumbrados a recibir premios a desarrollos técnicos, que si bien son altamente valiosos (la secuenciación del genoma humano y los anticuerpos monoclonales) no por ello dejan de representar solamente uno de los niveles de procesamiento, el más elemental, de los organismos complejos. Al reduccionismo de lo puramente clínico de un lado y al de los dogmas genético-moleculares del otro, se opone la neurociencia de sistemas permitiendo la integración racional del uno con el otro. Como muy bien lo indica el editor de Neuron en el 2001 “los diálogos cruzados entre disciplinas permiten a las nuevas generaciones acceder igualmente y con la misma facilidad a las aproximaciones sistémicas y a las genético-moleculares”. Necesitamos comprender las bases de las disfunciones neurales para diseñar tratamientos racionales y efectivos para las mal llamadas “enfermedades mentales” y los trastornos neurodegenerativos. Los desafíos de la neurociencia para el siglo XXI involucran desarrollos diversos: métodos concretos de diagnóstico, como los de la imagenología funcional; el desarrollo de nuevos y más efectivos tratamientos con menores efectos adversos; conseguir el acceso al sistema nervioso central (SNC) por caminos directos e indirectos de citokinas y moduladores de la función neuroinmune-endócrina; intervenciones tempranas que detengan el avance de las enfermedades neurodegenerativas permitiendo a través de procesos de neuroplasticidad una mayor sobrevida y una mejor función de las estructuras nerviosas. Para ello es fundamental entender las características de estas enfermedades a lo largo de múltiples escalas temporales y espaciales en la función del SNC. La comprensión de la neurobiología de las funciones normales y alteradas del sistema nervioso permite ingresar a la patogénesis de las enfermedades a través de aproximaciones básicas que iluminan la función del cerebro, desarrollando y correlacionando estructura y función en los diferentes sistemas cerebrales tanto en el neurodesarrollo como en los estados cognitivos, afectivos, de envejecimiento, etc. Así, los procesos que se afectan en las enfermedades neurodegenerativas son los mismos que operaron en la migración neuronal en el desarrollo (véase en este volumen el capítulo Psicopatología y neurodesarrollo), en la diferenciación de las líneas neuronales y gliales a partir de las células madre (stem cells) y en la adquisición por procesos de aprendizaje y memoria de las funciones nerviosas superiores. Los procesos de plasticidad aparecen involucrados en ambas situaciones: las generadoras de la estructura y función normales como en los cambios que operan en las enfermedades de base afectiva, cognitiva o neurodegenerativa. Es necesario dilucidar los componentes genéticos, epigenéticos y ambientales que llevan al desarrollo de las enfermedades neuropsiquiátricas complejas, las bases neurobiológicas de los síntomas mentales con base en la disfunción de los sistemas 44

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