Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente
GD Elikir // Metabolismo
GD Elikir // Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas hacia la degradación lisosomal. Así, el aumento de actividad de PCSK9 aumenta la degradación del receptor, disminuyendo su expresión y la captación de las LDL circulantes. En consecuencia, aumenta los niveles plasmáticos de colesterol. La hipercolesterolemia familiar se origina en mutaciones que afectan principalmente al LDLR dando lugar a disminución de la captación de LDL y a niveles elevados de colesterol circulantes. Dependiendo del tipo de mutación (proteína defectuosa o nula) y de la dosis génica (en homocigosis o en heterocigosis) será la magnitud del efecto, pudiendo llegar en los casos más severos a 1000 mg/dL, con aterosclerosis acelerada que produce enfermedad coronaria fatal incluso en la primera década de la vida. La ausencia de actividad del LDLR ocasiona una falta de respuesta a los fármacos hipocolesterolemiantes habituales (estatinas, ezetimibe, colestiramina), cuya acción depende en gran medida de la presencia de receptor activo. Mutaciones en la ApoB, el ligando natural del receptor, en la PCSK9 y en otras proteínas relacionadas con la función de aclaramiento de las LDL (LDLRAP1, ApoE), resultan asimismo en hipercolesterolemias severas clínicamente indistinguibles de las hipercolesterolemias producidas por mutaciones en el LDLR. El diagnóstico temprano de esta enfermedad en el caso índice y en sus familiares y el tratamiento oportuno es importante para modificar la historia natural de esta enfermedad. Existen mutaciones naturales que otorgan ganancia o pérdida de función de esta proteína y tienen profundo impacto sobre los niveles de colesterol y la sobrevida de los individuos que las portan. Como fue descrito, en ausencia de PSCK9, ya sea por una mutación con pérdida de función o por inhibición farmacológica, los receptores de LDL son reciclados eficientemente y retornan a la membrana plasmática para cumplir con su función de captación de lipoproteínas. Además, por estudios que surgieron recientemente, parecería ser que PCSK9 puede tener un papel en la síntesis y secreción de ApoB en forma independiente de su efecto sobre LDLR y modular la función de otros receptores. Debido a sus efectos sobre las lipoproteínas, la PCSK9 resulta un objetivo farmacológico y se diseñaron diferentes estrategias de inhibición de esta proteína que fueron aprobadas en otros países. Los inhibidores de PCSK9 reducen los niveles de LDLc, colesterol total, ApoB, Lp(a) y PCSK9 circulantes y reducen la mortalidad total y los eventos cardiovasculares, aunque podrían aumentar los eventos adversos neurocognitivos. b) Absorción intestinal y metabolismo posprandial Luego de la ingestión de alimentos, los triglicéridos ingeridos son hidrolizados por la lipasa pancreática y los ácidos grasos no esterificados, el glicerol y los beta-monoglicéridos resultantes de la digestión luminal de las grasas son absorbidos por el enterocito. La mayoría del colesterol que se encuentra en el lumen intestinal es colesterol biliar, el resto proviene de la dieta. El colesterol luminal es incorporado en micelas mixtas que son captadas por el borde en cepillo del enterocito y de esta manera puede ser absorbido. Los fitoesteroles compiten con el colesterol por su incorporación en las micelas mixtas y su presencia luminal reduce su absorción. EDITORIAL SCIENS 21
EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis El colesterol no esterificado es absorbido en forma selectiva a través de una proteína específica (NPC1L1) que se expresa en la membrana del ribete en cepillo y puede ser inhibida por el ezetimibe. Los esteroles marinos y vegetales también son absorbidos por el enterocito, pero son enviados de nuevo a la luz intestinal por acción de una serie de proteínas transmembrana (ABCG5/G8) para ser eliminados. Mutaciones en estas proteínas afectan a los pacientes con sitosterolemia, los cuales presentan concentraciones plasmáticas elevadas de fitoesteroles y aterosclerosis acelerada severa y precoz. La colestiramina reduce la absorción de colesterol interfiriendo con la formación de las micelas y aumenta las pérdidas fecales de sales biliares, las cuales deben ser resintetizadas en el hígado a partir de colesterol. La utilización del colesterol hepático para la síntesis de sales biliares conduce en definitiva a una reducción de LDLc vía SREBP (ver antes). Una vez que los TG y el colesterol son absorbidos, deben ser reesterificados en el enterocito por medio de diferentes enzimas del metabolismo intermedio y secretados a la circulación portal y linfática formando parte de los quilomicrones (Qm), los cuales contienen la ApoB-48, una proteína completamente homóloga al 48% N-terminal de la ApoB de secreción principalmente hepática. Los Qm también contienen ApoA-I recién sintetizada, además de otras proteínas y fosfolípidos. La utilización de ezetimibe reduce el contenido de colesterol disponible para ser incorporado en los Qm, pero no así de otros componentes, como los TG. La secreción de Qm al espacio extracelular implica su pasaje a través de la membrana basocelular al espacio quilífero desde donde se dirigen por vía del conducto torácico hasta la vena subclavia y donde entran a la circulación general. Cuando se le presentan al intestino grandes cantidades de grasa, la regulación del proceso lleva a que los Qm recién sintetizados contengan mayor cantidad de TG, sin prácticamente cambios en la síntesis de ApoB-48. Durante el periodo posprandial coexisten en el plasma lipoproteínas ricas en TG provenientes de la secreción hepática y lipoproteínas sintetizadas en el intestino a partir de los lípidos absorbidos de la dieta. La LPL reconoce como sustrato a ambos tipos de partículas por lo que el aumento de su actividad mediante el uso de fibratos fomenta la hidrólisis de los TG provenientes tanto de las VLDL como de los Qm. Una diferencia importante es el estado metabólico: luego de la ingesta hay concentraciones elevadas de insulina, enzima que junto con su efecto hipoglucemiante, estimula la lipogénesis, e inhibe la lipólisis periférica. Como es sabido, estas acciones de la insulina se ven afectadas en los estados de resistencia a la insulina, donde coexisten profundas alteraciones metabólicas. Los fibratos pueden compensar al menos parcialmente estas deficiencias en el nivel del tejido adiposo, inhibiendo la lipasa hormono-sensible y en el nivel hepático, reduciendo la producción de TG a través de modificaciones en la disponibilidad de ácidos grasos. Resulta interesante agregar que en las hipertrigliceridemias debido a sobreproducción de VLDL o a disminución del catabolismo de lipoproteínas ricas en TG, típicas de DM2 y SM, se encuentra aumento de la circulación de remanentes ricos en colesterol y muy aterogénicos. En condiciones de TG elevados este mecanismo de aterogénesis llega a ser cuantitativamente muy importante y las estatinas tienen poco efec- 22
