Farmacologia cardiovascular. De la molécula al paciente
GD Elikir // Uso
GD Elikir // Uso racional de fibratos Figura 1 Mecanismo de acción de los fibratos como ligandos de receptores nucleares Los receptores nucleares disponen de un sitio de unión al ligando y un sitio de unión al ADN. Los fibratos son agonistas del receptor nuclear denominado PPAR alfa, el cual forma un complejo funcional con una molécula del Receptor para Retinoides X (RXR) y actúa como factor de transcripción dependiente de ligandos. Este complejo funcional constituido por una molécula del PPAR alfa y una molécula del RXR se denomina heterodímero. Los heterodímeros así formados se unen a un sitio específico del ADN denominado Elemento de Respuesta para el Proliferador de Peroxisomas (PPRE), que se localiza en la región del promotor del gen diana. En ausencia del ligando, se promueve la interacción del receptor con correpresores y se bloquea el acceso del gen a la maquinaria de transcripción. En cambio, con la unión de un fibrato al dominio de unión ligando-receptor se desencadena un cambio conformacional que activa al heterodímero PPAR-RXR y ocasiona el reclutamiento de la maquinaria de transcripción al promotor para comenzar la transcripción del gen. Abreviaturas: APOA1, gen de la Apo AI; LPL, gen de la lipoproteinlipasa; PPAR, receptores activados por factores de proliferación peroxisomal; PPRE, elemento de respuesta para el proliferador de peroxisomas; RXR, receptores para retinoides X. minantemente en tejidos y órganos que metabolizan grandes cantidades de ácidos grasos, tales como hígado, riñón, corazón y músculos. La expresión de PPAR gamma es elevada en tejido adiposo, donde inducen la expresión de genes cruciales para la adipogénesis y la diferenciación de los adipocitos. Efectos de los fibratos sobre el metabolismo lipídico Los fibratos actuando como ligandos sintéticos de los PPAR alfa, inducen la expresión de LPL a nivel transcripcional y reducen la síntesis de Apo C-III a través de la represión del gen APOC3, acelerando por ambos mecanismos el catabolismo de las partículas de VLDL (Tabla 2). Estudios en humanos sugieren que los fibratos también incrementan la captación hepática de ácidos grasos libres por proteínas transportadoras específicas (FATP) y la generación de ésteres de acil-CoA por la acil-CoA sintetasa. Mediante el incremento de la beta-oxidación y la reducción de la actividad tanto de la acetil-CoA carboxilasa como de la sintetasa de ácidos grasos, el metabolismo de los ácidos grasos libres se traslada desde la síntesis de triglicéridos a su catabolismo. Algunos fibratos reducen también la pro- EDITORIAL SCIENS 67
EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis ducción de Apo B e inducen cambios en la densidad de las LDL, convirtiéndolas en partículas más grandes y boyantes que son menos susceptibles a la oxidación y tienen mayor afinidad por el receptor de LDL, reduciendo así la proporción de LDL pequeñas y densas, más aterogénicas. Como consecuencia, la reducción en la secreción de VLDL junto con el aumento en el catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos dan cuenta de los efectos hipolipemiantes de los fibratos. Estudios in vitro demostraron que la inducción de la expresión genética de APOA1 por fibratos está mediada por la interacción de PPAR con un PPRE funcional, localizado en el sitio A del promotor de Apo AI. Las concentraciones plasmadas de Apo AII en humanos aumentan siguiendo un tratamiento con fibratos. Esto es consecuencia de la inducción de la síntesis hepática de Apo AII por fibratos y es mediada a través de heterodímeros PPAR/RXR. El efecto neto de los fibratos es un incremento de los niveles plasmados de HDL y de sus mayores constituyentes, Apo AI y Apo AII, en grado variable. Además, gemfibrozil mostró incrementar el número de las partículas de HDL, reduciendo simultáneamente su tamaño, cambios asociados con beneficios cardiovasculares. Efectos extralipídicos de los fibratos Los resultados de los estudios clínicos han sugerido que los fibratos, además de los cambios en el perfil lipídico, exhiben efectos pleiotrópicos en la pared arterial y pueden modificar otros factores que contribuyen a sus efectos beneficiosos para la prevención cardiovascular (Tabla 3). La activación de los PPAR-alfa inhibe la transcripción de NFkB mediante los cual se atenúa la producción de citoquinas y se consiguen efectos antiinflamatorios. También, mejoran significativamente la dilatación mediada por flujo, ya que aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en las células endoteliales y la bioactividad del óxido nítrico, reparando el estrés oxidativo. Tabla 2 Regulación genética mediada por PPAR-alfa inducida por fibratos Gen APOC3 LPL APOA1 APOA2 ABCA1 FABP Acetil CoAsintetasa Vía de la beta oxidación Acetil CoAcarboxilasa Fibrinógeno PCR y IL-6 COX2 VCAM1 Función del producto génico Inhibición del aclaramiento de VLDL Lipólisis de lipoproteínas ricas en TG Formación de HDL, transporte reverso de colesterol Formación de HDL, transporte reverso de colesterol Eflujo celular de colesterol / formación de HDL Captación celular de ácidos grasos Activación de ácidos grasos, ésteres de acil-CoA Oxidación de ácidos grasos Síntesis de ácidos grasos Formación de coágulos Reactantes de fase aguda / inflamación Metabolismo de ácido grasos Moléculas de adhesión endotelial Expresión génica 68
